【摘 要】
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齐墩果酸（Oleanolic Acid,OA）是一种天然的五环三萜类化合物,具有多种药理活性（如保肝、抗癌）。近年来,主要针对齐墩果酸A环中C-3及C-28位进行结构改造及活性研究。PDGF属于血管内皮生长因子家族,在肺癌、胃癌等肿瘤中均高表达。靶向PDGF受体抑制剂,可抑制肿瘤细胞血管内皮生长因子的表达,起到抗肿瘤的目的。近年来,关于对五环三萜的抗肿瘤作用进行研究深入,发现其作用效果显著。因此,
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齐墩果酸（Oleanolic Acid,OA）是一种天然的五环三萜类化合物,具有多种药理活性（如保肝、抗癌）。近年来,主要针对齐墩果酸A环中C-3及C-28位进行结构改造及活性研究。PDGF属于血管内皮生长因子家族,在肺癌、胃癌等肿瘤中均高表达。靶向PDGF受体抑制剂,可抑制肿瘤细胞血管内皮生长因子的表达,起到抗肿瘤的目的。近年来,关于对五环三萜的抗肿瘤作用进行研究深入,发现其作用效果显著。因此,本文创新性地提出将传统药物中的五环三萜类化合物与PDGF靶点相结合的一种新型设计思想。本文通过计算机辅助药物设计技术,解析靶蛋白发挥作用的氨基酸残基片段并确定其结合点的活性基团。以齐墩果酸为先导化合物,在其A环上创新性的引入苯酰肼基,同时在C-28通过酯化反应引入酯基及通过酰胺化反应引入酰胺基团,拟设计一系列齐墩果酸衍生物。以PDGF为靶点,结合PDB数据库中PDGF蛋白的三维晶体结构（1SHA）,将PDGF与已知活性小分子进行模拟对接并筛选出两类共十个化合物,在反应过程中采用TLC监测反应终点,所得粗品经过柱层析分离、纯化。所合成化合物均未见报道且化合物结构已通过核磁共振氢谱得到确证。本文采用MTT法,选用人胃癌细胞SGC7901和人肺癌细胞A549为靶细胞,以索拉菲尼为阳性对照药,对所合成的齐墩果酸衍生物进行体外抗肿瘤活性测试。结果显示,化合物I-3和II-1对SGC7901的IC50值,分别是9.19μmol·L-1和8.94μmol·L-1对A549的IC50值分别是9.28μmol·L-1和8.22μmol·L-1,两种化合物的抗肿瘤活性明显高于母体OA,优于已上市药物索拉菲尼。
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