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第一部分中国汉族人群身高的全基因组关联研究背景和目的身高主要受遗传因素控制,其遗传度约为80%。研究身高的遗传机制将有助于深入理解人类生长发育过程。到目前为止,大部分身高的全基因组关联研究是在欧洲人群开展的。因此,我们在中国汉族人群中开展了这项全基因组关联研究并进行重复验证,来探讨中国汉族人群身高的遗传因素。研究对象和方法本研究的芯片阶段纳入了来自北京动脉粥样硬化研究和中国动脉粥样硬化研究的6534名研究对象。北京动脉粥样硬化研究和中国动脉粥样硬化研究分别使用Affymetrix的GeneChip(?)500K和AxiomTM全基因组CHB1阵列芯片进行基因分型。挑选芯片阶段达到全基因组显著性(P<5.0×10-8)或潜在关联(5.0×10-8<P<1.O×10-5)的位点在盐敏感性遗传流行病学网络(GenSalt)研究中进行重复验证。GenSalt的1881名研究对象使用Affymetrix(?)6.0芯片进行基因分型。结果通过芯片阶段的meta分析,我们发现了两个位点达到全基因组显著水平。这两个位点分别是欧洲人群中已报道的CYP19A1位点(rs3751599, P=1.86×10-9)和从未报道过的ZNF638位点(rs12612930,P=1.07×10-8)。我们从芯片阶段选择了17个位点在GenSalt研究中进行了重复验证。将芯片阶段和重复验证阶段结果合并后,CYP19A1和ZNF638与身高的关联变得更为显著(rs3751599,P＝4.80×10-10；rs12612930,P=2.02x10-10)。除这两个位点外,还有其它3个位点达到了全基因组显著性。其中,11q21的MAML2(rs11021504,P=7.81×10-9)和18q21.1的C18orf12(rs11082671,P=1.87×10-8)为新发现的位点,12q13.3的CS(rs3816804,P=2.63×10-9)为已报道过的位点。因此,在将芯片阶段和重复验证阶段合并共计8415研究对象中,我们发现了三个新的身高位点(ZNF638、MAML2和C18orf12)并验证了两个已报道的位点(CS和CYP19A1)。我们分析了亚洲人群中已报道的8个身高位点在本研究芯片阶段的关联结果。所有8个位点在本研究中的效应方向均与以往亚洲人群研究报道的方向相同并且4个位点显示显著关联(P<0.05)。这4个位点的SNP分别为rs3791675(EFEMP1,P=432×10-4), rs7571816(DIS3L2, P=9.50×10-4), rs7678436(NCAPG-LCORL, P=5.52×10-4)和rs12338076(LHX3-QSOX2,P=3.42×10-2)。同样,我们也评估了其他人群中报道的身高位点在本研究中与身高的关联情况,共有35个位点在本研究中提示有显著关联的证据(P<0.05)。结论本研究在汉族人群中发现了三个新的身高相关位点,分别为ZNF638、MAML2和C18orfl2。此外还验证了两个以往报道的位点,分别为CS和CYP19A1。这些研究结果表明,身高的遗传机制在不同人种之间既有共同又有不同之处。应当开展进一步研究对这些位点在不同人群中进行验证并解释其潜在的生物学机制。第二部分中国汉族人群体重指数的全基因组关联研究背景和目的肥胖是全球重要的公共卫生问题。目前为止,全基因组关联研究已经发现50多个与肥胖和体重指数相关联的位点。这些位点大多是在欧洲人群中发现的,仅有部分在亚洲人群中得到验证。这提示体重指数这一复杂性状的遗传机制在不同种族之间有一定的差异,需要在不同种族中开展体重指数的全基因组关联研究并相互验证。因此,本研究在中国汉族人群中开展体重指数全基因组关联研究并在独立样本中进行重复验证,来探讨中国汉族人群体重指数的遗传因素。研究对象和方法本研究芯片阶段纳入的6534名研究对象分别来自北京动脉粥样硬化研究和中国动脉粥样硬化研究。北京动脉粥样硬化研究使用Affymetrix的GeneChip(？)500K,中国动脉粥样硬化研究使用AxiomTM全基因组CHB1阵列芯片进行全基因组基因分型。芯片阶段达到潜在关联(P<1.0×10-5)的位点进入重复验证分析阶段。重复验证采用盐敏感性遗传流行病学网络(GenSalt)研究,1881名研究对象已使用Afymetrix(?)6.0芯片进行基因分型。结果通过对6534名研究对象的芯片阶段分析,我们发现7个位点的P值小于1×10-5。这7个位点包括两个已报道的体重指数相关位点分别为FTO(rs17817712,P=3.21×10-6)和MC4R (rs975918, P=9.80×10-6),还有5个新位点CMTM7(rs347134, P=2.56×10-6)、VEPH1(rs16827528, P=3.97×10-6)、 RPL18P9(rs12818806,P=2.98×10-6)、GJA3(rs4769965,P=1.17R10-6)和C14orf177(rs17097110, P=5.92×10-6)。我们将从芯片阶段筛选出的这7个位点关联信号最强的SNP在GenSalt研究中进行了重复验证,其中3个在重复验证阶段提示有显著关联证据(P<0.05)。这3个SNP分别位于3号染色体的CMTM7(rs347134, P=3.39×10-2)、3号染色体的VEPH1(rs16827528, P=3.47×10-3)和18号染色体的MC4R (rs975918, P=2.79×102).在芯片阶段和重复验证阶段合并后的共计8415名研究对象中,一个位点到达全基因组显著水平CVEPH1, rs16827528,P=4.85×10-8)。对于已报道的两个位点FTO和MC4R,两阶段合并后均没有达到全基因组显著性水平(FTO, rsl7817712, P=1.05×10-5; MC4R, rs975918,P=8.72×10-7)。此外,我们还分析了以往报道的51个肥胖和体重指数位点在本研究芯片阶段的关联情况。除了前面提到的FTO和MC4R(?),还有8个位点与体重指数存在关联(P<0.05)：TMEM18、SEC16B、GNPDA2、PCSK1、CDKAL1、MTCH2、GP2和NPC1、在其余41个位点中,有6个位点在汉族人群中为单态,35个位点未在本研究中发现与体重指数存在关联(P>0.05)。结论本研究在中国汉族人群中发现1个新的体重指数位点(VEPH1)和4个潜在关联的位点(CMTM7, RPL18P9, GJA3和C14orfl77),此外还不同程度验证了10个以往研究报道的位点,包括FTO、MC4R、TMEM18、SEC16B、GNPDA2、 PCSK1、CDKAL1、MTCH2、GP2和NPC1(P值从4.42×10-2到8.72×10-7)。本研究发现的新位点需要进一步在不同人群中进行大规模重复验证,以验证关联结果的可靠性。对这些新位点进行精细定位和功能研究将有助于阐明体重指数和肥胖的遗传机制。