传统小分子药物研发思路是通过“占据驱动”作用模式,抑制异常蛋白或与疾病相关蛋白的功能。其基础是利用小分子占据或阻断酶或受体的活性或调节位点。数十年来,该新药研发理念基本未曾发生改变。一般情况下,为建立和维持有效抑制水平(IC₉₀),药物在体内需要维持较高浓度水平,这可能导致脱靶效应。与此同时,传统药物研发只能以“可成药”靶点为研究发展对象。这种“可成药”靶蛋白具有能与药物结合的活性或调控位点。然而,“可成药”蛋白质组的定义极大地限制了潜在的药物靶点。目前已知大约20,300种人类蛋白质中,只有不到20%被认为是药物靶点^[1][2]。在传统“占据驱动”蛋白抑制模式基础上,近年来出现了一种被称为蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）的新型小分子,为各高水平期刊所报道。与传统小分子化学药物不同的是,PROTACs模拟天然蛋白酶体降解过程,直接消除异常功能的蛋白质,而非仅仅占据活性位点并抑制其功能。与传统小分子抑制剂“占据驱动”模式不同,PROTACs的作用模式为“事件驱动”,可催化降解超化学计量的靶蛋白。同时,PROTACs对靶蛋白具有较好的选择性并可应用于“非可成药”靶点,使得PROTACs成为极具潜力的药物研发策略。雌激素相关受体（ERRs）属于转录因子核受体超家族,是该家族成员里第一个被发现的孤儿核受体,拥有三种亚型:ERRα,ERRβ,ERRγ^[3]。雌激素相关受体α是三种亚型中被研究得最多的,广泛分布于体内代谢旺盛的组织,能够调节肿瘤细胞能量代谢以及实体肿瘤微环境中的能量应激^[4]。是实体肿瘤,特别是三阴性乳腺癌治疗极具潜力的新靶标。本项目利用现有文献已报道的ERRα小分子反向激动剂,结合PROTAC技术,设计合成能够高效降解ERRα蛋白的PROTAC,并进行深入的生物学研究。首先利用Schr?dinger软件将文献已报道的ERRα小分子反向激动剂XCT-790与ERRα蛋白进行对接,观察该分子与靶点的作用模式,结合药物设计原理,对分子结构进行了改造与优化,设计与合成一系列ERRα蛋白小分子反向激动剂（共15个）并进行构效关系探讨,得到目前活性最强且结构更为简单的ERRα反向激动剂12k(IC₅₀=4 nM)。以该小分子反向激动剂为基础,在不影响分子与靶蛋白结合的前提下连接不同长度及组成的linker与E3泛素连接酶配体,得到一系列杂合分子（共23个）。其中化合物13c以VHL为E3泛素连接酶配体,linker组成为-（CH₂）₄-。该分子具有强大的ERRα蛋白降解功能,是目前活性最强的ERRα_PROTAC,30nM浓度条件下几乎完全敲除ERRα蛋白。因此,化合物13c可作为工具分子,用于ERRα蛋白的生物研究。