【摘 要】
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目的:本研究拟探讨环磷酸腺苷反应元件结合蛋白H（CREBH）在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的作用及相关机制。方法:分别给予8周健康雄性CREBH基因敲除小鼠（遗传背景为C57BL/6J品系）及C57BL/6J野生型小鼠蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）饮食4周、高脂（HF）饮食24周建立NAFLD小鼠模型。实验动物分为4组:野生型小鼠对照饮食组（WT-CD）,野生型小鼠饮食干预组（WT-MCD/HF）
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目的:本研究拟探讨环磷酸腺苷反应元件结合蛋白H（CREBH）在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的作用及相关机制。方法:分别给予8周健康雄性CREBH基因敲除小鼠（遗传背景为C57BL/6J品系）及C57BL/6J野生型小鼠蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）饮食4周、高脂（HF）饮食24周建立NAFLD小鼠模型。实验动物分为4组:野生型小鼠对照饮食组（WT-CD）,野生型小鼠饮食干预组（WT-MCD/HF）,CREBH基因敲除小鼠对照饮食组（KO-CD）,CREBH基因敲除小鼠饮食干预组（KO-MCD/HF）。取实验动物肝脏组织,苏木素-伊红染色观察肝脏病理结构,油红O染色检测肝脏脂肪变性程度,天狼星红染色评估肝纤维化程度,αSMA免疫组织化学染色判断肝星状细胞是否活化。检测肝酶、脂质代谢、空腹血糖、羟脯氨酸含量等相关生化指标,应用RT-q PCR、Western Blot等分子生物学实验技术检测炎症及肝纤维化的相关指标。结果:（1）KO-MCD/HF组肝小叶结构紊乱,可见广泛炎症细胞浸润,局部有坏死灶形成,肝脏以小泡性、微泡性脂变为主,天狼星红染色显示KO-MCD/HF组出现了细胞周围纤维化改变,可见纤细的纤维沿肝窦沉积并包绕肝细胞,αSMA组织化学染色阳性。WT-MCD/HF组可见炎症浸润和脂滴形成,但无明显纤维化改变。（2）生化指标测定显示KO-MCD/HF较WT-MCD/HF组ALT明显升高（P<0.05）,脂质代谢指标、空腹血糖也有不同程度的异常。KO-HF组羟脯氨酸含量也明显升高。（3）RT-q PCR显示KO-MCD/HF组小鼠肝脏中MCP-1、αSMA、DES、COL-1、TIMP-1、TGF-β1、TGF-β2较WT-MCD/HF组明显升高（P<0.05）,MMP-9、FGF21明显降低（P<0.05）;KO-HF组小鼠肝脏中TNFα、CTGF、CCND1较WT-HF组明显升高（P<0.05）。（4）Western Blot显示KO-MCD/HF组MCP-1、BAX、αSMA、COL-1、TGF-β1、SMAD2/3表达较WT-MCD/HF组均明显升高（P<0.05）;KO-HF组CCND1表达较WT-HF组明显升高（P<0.05）。结论:1、敲除CREBH基因后,NAFLD小鼠模型中肝脏炎症加重,向肝纤维化方向进展;2、敲除小鼠CREBH基因可能直接或通过TGF-β2/FGF21-间接调控TGF-β1-SMAD2/3通路,促进肝星状细胞的活化、增殖与细胞外基质沉积;3、CREBH可能在非酒精性脂肪性肝纤维化中起到保护作用,为非酒精性脂肪性肝纤维化分子靶向治疗提供依据。
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