【摘 要】
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研究目的:（1）建立生育障碍疾病生物样本库,招募、采集和整理罕见的生育障碍临床病例,对采集的病例进行多平台遗传学序贯检测,建立诊断体系,明确病例的发病原因,从而为后续的遗传咨询、辅助生殖方案的制定提供必要依据;（2）对部分生育障碍病例进行进一步的实验研究,明确其变异的致病性,并讨论其分子机制。研究方法:（1）采集辅助生殖失败的生育障碍病例,利用染色体核型分析、染色体微阵列杂交分析、全外显子组测序等
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研究目的:（1）建立生育障碍疾病生物样本库,招募、采集和整理罕见的生育障碍临床病例,对采集的病例进行多平台遗传学序贯检测,建立诊断体系,明确病例的发病原因,从而为后续的遗传咨询、辅助生殖方案的制定提供必要依据;（2）对部分生育障碍病例进行进一步的实验研究,明确其变异的致病性,并讨论其分子机制。研究方法:（1）采集辅助生殖失败的生育障碍病例,利用染色体核型分析、染色体微阵列杂交分析、全外显子组测序等方法,对所采集的生育障碍患者样本进行遗传学序贯检测,筛选致病变异,并以此对患者家庭进行遗传咨询和辅助生殖方案的制定。（2）对部分病例筛选出的生育障碍相关变异,通过荧光定量PCR、ELISA等方法进行患者精子表达检测,通过巴氏染色、免疫荧光、透射和扫描电子显微镜等方法进行患者精子形态及亚细胞定位检测,通过生物信息学方法进行蛋白结构变异分析和分子动力学模拟,通过多组学方案对患者样本进行检测,从而确认变异的致病性,并对其致病机制进行探索。研究结果:（1）采集生育障碍病例82例,通过序贯检测,在31个病例中,检出47个生殖相关致病性/可能致病性/致病性不确定变异,共涉及17个不同的基因,分别是BUB1B、DIAPH2、EIF2B2、INSL3、NLRP7、ZP1、ZP3、TUBB8、PATL2、NLRP5、PADI6、TLE6、CCDC39＆CCDC40、DNAH1、CFTR 和PLCZ1。（2）对PATL2 基因新变异进行了生物信息学分析,预测其对蛋白稳定性产生影响;对DNAH1基因新变异的患者精子进行表达检测及形态检测,确定该蛋白位于精子鞭毛的动力蛋白内臂,变异导致精子鞭毛结构异常;对PLCZ1基因新变异患者的精子进行了酶学检测,检出变异会导致磷脂酶活性和含量下降,精子的免疫荧光实验结果表明变异导致表达量下降,精子的多组学检测结果表明PLCZ1基因变异通过影响钙离子信号通路导致卵子激活失败。根据研究结果为PLCZ1基因的新变异患者提供了临床治疗方案,并生育健康后代。研究结论:（1）多平台遗传学序贯检测对于生育障碍患者具有较好的检测效率,对于其分子机制的研究有很好的提示意义。（2）PATL2基因变异损害了其分子结构稳定性,从而导致卵子成熟障碍。（3）DNAH1基因变异损害精子鞭毛的动力蛋白内臂,从而导致精子鞭毛结构异常。（4）PLCZ1基因变异通过影响钙离子信号通路导致卵子激活障碍,人工卵母细胞激活方案对该类患者有效,PLCZ1的ELISA检测可以成为怀疑由PLCZ1基因变异导致的卵子激活障碍的患者的临床快速筛查方案,PLCZ1基因测序可以作为诊断方案,携带PLCZ1基因变异的患者可以使用AOA方案作为受精失败的补救方案,且AOA方案产生的后代未携带遗传学异常。
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