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背景及目的:精神分裂症,其特征为精神错乱、冷漠、社交退缩和认知障碍。精神分裂症影响着全世界大约1%的人,因其高复发率及致残率给个人和家庭造成严重的影响。关于精神分裂症发病机制有多种假说,有的研究认为与神经发育障碍相关,有的研究认为与遗传或环境影响有关。精神分裂症在中医上认为是属于“癫证”、“狂证”的范畴。认为肝气郁结、阴阳失衡是精神分裂症的主要病因。淫羊藿味辛甘、性温、主肝肾经,有研究证明淫羊藿主要成分淫羊藿苷对精神分裂症模型动物的异常行为具有一定改善作用。MicroRNA是一类由内源基因编码的长度的非编码单链RNA分子,参与多种疾病的发病和病理过程,大量证据显示microRNA的功能异常与精神分裂症的发病相关。一系列的研究表明microRNA-144（miR-144）与各种神经和精神障碍相关,但与精神分裂症的关系未见报道。此外,TargetScanHuman数据库预测ATP1B2（ATPase Na+/K+Transporting Subunit Beta 2）是miR-144-3p的靶基因,且有研究表明在发育过程中ATP1B2参与神经迁移和细胞生长,但在精神分裂症中尚未有研究。基于以上背景,本研究主要分为两部分。第一部分旨在探究淫羊藿苷对精神分裂症的治疗作用,并确定淫羊藿苷动物给药剂量及细胞给药浓度。第二部分主要通过探究miR-144-3p和ATP1B2在精神分裂症中的变化情况,以及ATP1B2可能的下游信号通路PI3K/AKT/mTOR的激活变化,进而研究淫羊藿苷发挥其治疗作用的分子机制。方法:第一部分研究分为体内和体外实验两部分,体内实验采用MK-801诱导的精神分裂症模型大鼠,分别设立对照组、MK-801组、阳性对照（利培酮）组、淫羊藿苷组。首先通过旷场实验、Morris 水迷宫实验确定淫羊藿苷对精神分裂症模型大鼠的影响及有效剂量。利用HE染色检测动物脑组织变化;体外实验通过MTT实验检测淫羊藿苷对SK-N-SH细胞的影响作用,分别设立对照组（正常完全培养基,不加入药物）、损伤组（IMK-801组）、阳性对照（利培酮）组、不同浓度淫羊藿苷组。通过Calcein/PI染色检测淫羊藿苷对MK-801引起的细胞凋亡的保护作用。第二部分研究中,首先利用RT-PCR技术,在精神分裂症模型大鼠海马组织中发现miR-144-3p表达上调。构建过表达miR-144-3p的SK-N-SH细胞,采用二代转录组测序技术筛选miR-144-3p过表达后的差异表达基因,同时通过对三个GEO数据集（GSE87610、GSE93987和GSE78936）的分析,确定ATP1B2与精神分裂症的相关性以及与miR-144-3p的靶向关系,并采用双荧光素酶报告探针技术验证miR-144-3p与ATP1B2的靶向关系。在细胞模型及精神分裂症大鼠模型中采用RT-PCR技术测定ATP1B2 mRNA表达水平。最后,利用Western blot检测ATP1B2蛋白以及PI3K/AKT/mTOR信号通路蛋白变化。结果:在第一部分研究中,首先通过旷场实验确定淫羊藿苷的动物给药剂量为50mg/kg。后续再通过旷场实验和水迷宫实验证明淫羊藿苷可降低MK-801引起的焦虑及治疗因长期注射MK-801而造成的大鼠空间记忆能力损伤。HE染色结果显示淫羊藿苷对MK-801引起的脑形态异常具有改善作用。MTT实验结果显示,与对照组相比,淫羊藿苷作用24、48和72h后对细胞没有明显的毒性作用,同时可降低MK-801造成的细胞损伤;Calcein/PI染色结果显示淫羊藿苷（5、10、20μM）可减少MK-801引起的SK-N-SH细胞凋亡。在第二部分中,RT-PCR结果显示,在精神分裂症模型大鼠海马组织中miR-144-3p表达异常。RNA-Seq测序结果显示,与对照组相比,过表达miR-144-3p的SK-N-SH细胞中共检测出219个差异基因,其中上调基因为70个,下调基因为149个。GSE87610、GSE93987和GSE78936三个GEO数据集中分别分析出513、235和428个差异基因,将得到的结果与测序差异基因取交集得到ATP1B2。双荧光素酶报告基因实验结果表明ATP1B2为miR-144-3p靶基因。RT-PCR和Western blot实验结果显示,精神分离症模型大鼠海马组织和过表达miR-144-3p的SK-N-SH细胞中ATP1B2的mRNA和蛋白表达水平均下调。此外,在精神分裂症模型大鼠海马组织中以及过表达miR-144-3p的SK-N-SH细胞中,PI3K/AKT/mTOR信号通路均异常激活。因此,我们推测miR-144-3p/ATP1B2/mTOR信号通路的功能异常与精神分裂症的发病相关。而通过淫羊藿苷干预后,精神分裂症模型大鼠海马组织中miR-144-3p/ATP1B2/mTOR信号通路的功能可恢复至接近正常水平。结论:淫羊藿苷治疗可降低MK-801引起的焦虑及空间记忆能力损伤,且对神经细胞具有保护作用。miR-144-3p/ATP1B2/mTOR信号通路的功能异常可能与精神分裂症的发病相关,而淫羊藿苷可能通过调控miR-144-3p/ATP1B2/mTOR信号通路发挥其对精神分裂症的治疗作用。