随着医疗科技的不断创新以及人们防癌意识的增强,癌症致死率虽然有所下降,但却因环境变化、工作强度和心理压力等因素加速了癌症发病的年轻化和普遍化。目前,癌症临床治疗方案以小分子抗癌药物为主,同时结合多种治疗手段如传统的放疗、手术治疗以及新兴的中西药结合疗法、基因疗法和免疫疗法等,然而仍面临着治疗效果不如预期、药物递送效率低等困境。最近,纳米递送载体尤其是刺激响应纳米载体应用于肿瘤治疗中,受到了极大的关注。刺激响应纳米载体可以利用肿瘤特有的微环境,响应释放所担载的药物,提高药效的同时减少对正常组织的损伤;还能在外源刺激（光、热和声等）下远程可控性、时空选择性地精准触发药物释放。因此,设计新型刺激响应载体,结合多种内源、外源刺激响应手段,用于肿瘤治疗中更具创新性和挑战性。化疗利用系统给药的优势成为最基础的癌症治疗手段之一。其中以铂药为代表的化疗药物为抑制恶性肿瘤的首选。但是,在临床应用中铂药产生的系统毒性、原发性和继发性耐药等限制了其进一步发展。相比于化疗,基因治疗能够调控肿瘤中突变的基因组,从源头上根除肿瘤的发生与发展,有望成为未来肿瘤治疗中的主要治疗手段。此外,单一的治疗手段难以解决肿瘤的多发性、异质性等不确定性能,结合两种或两种以上治疗方式的联合治疗逐渐成为主流的研究方向。为突破上述临床癌症治疗的瓶颈,构建多重刺激响应纳米载体应用于化疗与化疗、化疗与基因治疗等联合治疗更具临床应用价值。基于对当前刺激响应纳米载体的全方位调研以及对化疗、基因治疗等传统、新兴治疗手段的整体认识,本论文从癌症治疗出发,设计了酸响应和光响应、还原响应、超声响应三种刺激响应纳米载体,实现了中西化疗药物、化疗与基因药物、声敏剂与基因药物的共递送,达到了双重化疗、化疗与基因治疗等联合治疗的目的。首先,我们成功制备了光控溶酶体逃逸的双敏感双前药纳米粒用于协同光激活化疗。光激活Pt（Ⅳ）前药和中药斑螯中的主要成分去甲基斑螯素（DMC）以精确比例1:2引入双敏感双前药纳米粒（DDNP）中,保证了最佳的协同抗癌效果。相比于单敏感单前药纳米粒（SSDP）,DDNP可在光辐照下,远程及时空可控性地从惰性Pt（Ⅳ）活化为毒性Pt（Ⅱ）,且具备“开-关”的按需释放Pt（Ⅱ）的能力。此外,DDNP在光刺激下产生温和的氧化型叠氮自由基（N3·）,可以破坏溶酶体膜,加速纳米粒溶酶体逃逸,提升DDNP的化疗效果。同时,在肿瘤细胞的酸性微环境中,利用酸敏感的β-羧基内酰胺基团可以酸响应释放DMC及Pt（Ⅱ）。DMC能够抑制蛋白磷酸酶PP2A的酶活性,阻断铂药带来的细胞DNA自我修复过程,增强对铂药的敏感性,实现光激活化疗与中药化疗的协同治疗。其次,由于激活光敏Pt（Ⅳ）前药的外源光的波长短及组织穿透能力差等问题,我们优选了对肿瘤细胞还原微环境响应的还原Pt（Ⅳ）前药,并将其应用于肿瘤联合治疗中。设计了一种还原敏感的氟化-Pt（Ⅳ）通用转染纳米平台（PtUTP-F）用于CT45靶向的CRISPR/dCas9激活,实现低CT45表达的卵巢癌的协同和个性化治疗。在还原微环境的诱发下,PtUTP-F分解并释放基因和毒性Pt（Ⅱ）。同时,PtUTP-F作为一种通用的基因转染纳米平台,能负载基因并高效转染进入多种细胞系如癌细胞、耐药性癌细胞等。在氟化修饰及质子海绵效应的双重作用下,PtUTP-F具备优秀的细胞内吞、溶酶体逃逸和基因释放能力。此外,PtUTP-F可传递dCas9-CT45质粒,提高CT45表达进而抑制蛋白磷酸酶PP4C活性并阻断DNA修复过程。PtUTP-F/dCas9-CT45增敏了铂药对A2780肿瘤的化疗效果,最终呈现了以CRISPR/dCas9为基础的基因治疗和化疗联合的协同及个性化治疗。最后,为突破外源光的波长、穿透力等局限以及改进内源还原响应的不够充分、不够特异等缺点,我们探究了近年来显露组织穿透强、更易临床转化等优势的超声响应体系,并成功构建了超声敏感的靶向型脂质体（Us-Ma-Lipo）基因递送系统。甘露糖修饰的Us-Ma-Lipo能更好地靶向肝癌细胞,促进细胞内吞及更高效的siRNA转染性能。在远程超声触发下,声敏剂血卟啉单甲醚（HMME）产生的ROS,具备多重功能:其一,使不饱和磷脂氧化导致脂质体裂解,从而缓释HMME及siRNA;其二,可杀伤癌细胞;其三,有望破坏溶酶体膜并促进基因逃逸,进而提升基因转染能力。进一步,Us-Ma-Lipo担载siBCL-2可以沉默抗凋亡蛋白,达到基因治疗和声动力治疗的协同治疗的目的。此外,我们期待Us-Ma-Lipo 负载经硫酸软骨素、鱼精蛋白简单预处理后的 pEGFP 质粒,表现出更强的DNA转染性能,并最终应用于CRISPR/Cas系统的超声可控递送中。