【摘 要】
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缺血性脑中风是由于脑血管狭窄或闭塞,导致脑血流阻断而使脑组织发生缺血缺氧、软化甚至坏死,致使脑血管功能障碍。溶栓治疗由于狭窄时间窗的限制以及旨在寻找具有减轻脑缺血损伤的神经保护药物的临床试验均以失败而告终,因此寻找新的神经保护靶点及药物显得尤为迫切。星形胶质细胞是神经血管单元（NVU）的重要成分,其在包括缺血性脑中风在内的多种中枢神经系统疾病中均发生活化。活化的星形胶质细胞在脑缺血中具有多方面的复
【基金项目】
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国家自然科学基金（项目编号:81102491）； 上海市自然基金（项目编号:16ZR1418700）；
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缺血性脑中风是由于脑血管狭窄或闭塞,导致脑血流阻断而使脑组织发生缺血缺氧、软化甚至坏死,致使脑血管功能障碍。溶栓治疗由于狭窄时间窗的限制以及旨在寻找具有减轻脑缺血损伤的神经保护药物的临床试验均以失败而告终,因此寻找新的神经保护靶点及药物显得尤为迫切。星形胶质细胞是神经血管单元（NVU）的重要成分,其在包括缺血性脑中风在内的多种中枢神经系统疾病中均发生活化。活化的星形胶质细胞在脑缺血中具有多方面的复杂作用,一方面可促进神经元存活,另一方面也可加重缺血性损伤。KCa3.1为非电压依赖性的钙激活钾离子通道,对钙信号和膜电位的调节发挥着重要作用。KCa3.1激活后会导致膜超级化作用,进而为Ca2+内流提供驱动力,膜内钙离子升高后又可持续性激活KCa3.1通道,最终引起细胞代谢异常。脑缺血过程中星形胶质细胞发生活化,KCa3.1通道是否参与这一病理生理过程尚未可知。本课题通过构建小鼠永久性局灶性中动脉阻断脑缺血（p MCAO）模型以及体外糖氧剥夺（OGD）模型,研究KCa3.1在脑缺血星形胶质细胞活化过程中的调控作用及其作用机制,发现:1、脑缺血后KCa3.1蛋白显著性上调,且主要定位于活化的反应性星形胶质细胞;基因敲除KCa3.1通道后减轻小鼠脑缺血损伤,减缓星形胶质细胞和小胶质细胞的活化以及神经元细胞死亡。2、KCa3.1与TRPV4复合物参与脑缺血星形胶质细胞的活化过程。3、KCa3.1通过MAPK的ERK、JNK/c-Jun和内质网应激参与调控脑缺血星形胶质细胞活化。本研究证明了KCa3.1通道在脑缺血星形胶质细胞活化中的作用,发现KCa3.1与TRPV4复合物存在功能性耦联,调控脑缺血星形胶质细胞的活化过程,为以后临床脑缺血治疗提供了新的治疗靶点,对临床脑缺血的神经保护治疗具有重要的提示意义。
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