【摘 要】
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特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种慢性、进行性、不可逆转的一类肺间质疾病,病因不明,主要表现为纤维灶的出现,肺泡结构破坏,大量细胞外基质沉积。临床表现为进行性呼吸困难,肺功能下降,病情一般持续恶化,最终因呼吸衰竭而死亡。IPF是一种老年性疾病,发病率与年龄相关,随着社会老年化进程加快,近年来IPF发病率呈不断上升趋势,且目前并无有效的药物治疗
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特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种慢性、进行性、不可逆转的一类肺间质疾病,病因不明,主要表现为纤维灶的出现,肺泡结构破坏,大量细胞外基质沉积。临床表现为进行性呼吸困难,肺功能下降,病情一般持续恶化,最终因呼吸衰竭而死亡。IPF是一种老年性疾病,发病率与年龄相关,随着社会老年化进程加快,近年来IPF发病率呈不断上升趋势,且目前并无有效的药物治疗手段,确诊后的中位生存期只有3-5年。IPF的发病机制目前尚不清楚,已经明确的是成纤维细胞的过度增殖是导致肺纤维化最直接的原因。研究表明Wnt/β-catenin信号通路在肺纤维化发生发展过程中发挥重要作用,激活该信号通路可诱导肺间质干细胞向成纤维细胞分化,促进肺泡上皮细胞向成纤维细胞转化,可导致成纤维细胞的增殖与活化。β-catenin在胞质内大量积累是Wnt/β-catenin信号通路激活的重要标志,在肺纤维化发生发展过程中有效控制β-catenin产生对于抑制其纤维化至关重要!在调控Wnt信号通路对IPF发生发展的长期研究中我们发现GSK-3β是否具备活性是β-catenin能否被泛素化降解的关键环节。组织型纤溶酶原激活剂（Tissue plasminogen activator,tPA）是丝氨酸蛋白酶家族中的一员,在以往对tPA的研究中,研究者主要关注的是tPA作为蛋白酶在凝血、纤溶稳态中所起的作用—tPA可以溶解纤维蛋白和调节细胞外基质。有研究表明,tPA除了作为蛋白酶在溶栓系统中发挥重要作用以外,还可以作为细胞因子参与到信号通路中,它能够作为一种细胞因子激活细胞增殖信号通路,导致GSK-3β磷酸化水平升高,活性受到抑制。因此,本研究中以tPA作为着眼点,探究tPA信号通路在特发性肺纤维化中的作用机制研究。经气道雾化给予博来霉素构建小鼠IPF模型,我们发现:1、在IPF小鼠肺组织中tPA的表达明显上升,且tPA信号通路处于激活状态,提示tPA可能在小鼠肺纤维化发生发展过程中发挥作用。2、tPA对小鼠原代成纤维细胞有增殖作用,tPA通过细胞膜上受体激活胞质内的Erk1/2蛋白,使下游p90RSK蛋白、GSK-3β蛋白磷酸化,促进Cyclin D1蛋白表达升高,促进成纤维细胞的增殖。另外,tPA通过抑制GSK-3β的活性,导致β-catenin表达升高,间接激活了 Wnt/β-catenin信号通路。3、在动物体内,tPA信号通路抑制剂PD98059能够降低GSK-3β磷酸化水平,一定程度地抑制Wnt/β-catenin信号通路,干预肺纤维化的发生发展。
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