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盐酸艾咪朵尔(imidol hydrochloride),化学名为1-甲基-4-(1-咪唑基)甲基-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐,英文名为1-methyl-4-(1一imidazole)methyl-2-(phenyl-sulfinylmethyl)-5-hydroxy-6-bromo-1H-indole-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,是我国自主研制的新型抗乙肝病毒药,属化学药分类1.1。无致畸、致突变作用,长毒和生殖毒性研究亦未见明显毒性,并且合成成本低,具有非常好的开发前景。本文研究结果如下：1.盐酸艾咪朵尔体外稳定性考察建立了测定盐酸艾咪朵尔含量的RP-HPLC方法,考察了温度、溶液pH值和光照对盐酸艾咪朵尔稳定性的影响和其在尿液、胆汁和血浆中的稳定性。引入化学动力学研究方法,得到不同pH条件下(pH 1.5,3.0,5.2,7.4,9.0,11.0)的降解动力学方程分别为：lnCA=-0.02570t+4.279,r=0.9338；ln CA=-0.02790 t+1.156,r=0.9337；ln CA=-0.03050 t+0.07820,r=0.9348；ln CA=-0.04750 t+3.622,r=0.9621；ln CA=-0.2077t+1.828,r=0.9718和ln CA=-0.4143 t+2.004,,r=0.9431；t1/2分别为27.0 h,24.8 h,22.7 h,14.6 h,3.3 h,1.7 h。不同温度下(0℃,20℃,37℃,70℃,100℃)的降解动力学方程分别为:ln CA=-0.02920 t+4.4025,r=0.9380；ln CA=-0.04750 t+3.6223,r =0.9621；ln CA=-0.05540 t+2.558,r=0.9156；ln CA=-03980 t+1.3182,r=0.9016；lnCA=-0.4844 t+2.6208,r=0.9653；t1/2分别为23.7 h,14.6 h,12.5 h,1.7 h,1.4 h。光照下的降解动力学方程为ln CA=-0.01350 t+4.012,r=0.9014,t1/2=5.1h。在生物样品中(胆汁,尿液,血浆)的降解动力学方程分别为：ln CA=-0.04680 t+6.022，r=0.9753；1nCA=-0.02059 t+4.513,r=0.9775；ln CA=-0.03070 t+4.416,r=0.9585；t1/2分别为14.8h,33.6 h,22.6 h。结果证明,盐酸艾咪朵尔的稳定性受温度、溶液pH值、光照和溶液组成的影响。因此在生物样品的采集和保存过程中必须避免盐酸艾咪朵尔发生降解,尽可能避免接触碱性溶液、高温和强光照射。2.盐酸艾咪朵尔在大鼠体内的吸收动力学考察采用UPLC-MS-MS技术,建立了测定大鼠血浆中盐酸艾咪朵尔浓度的分析方法,该方法快速、准确、灵敏度高,定量下限为2.518ng·mL-1。应用已建立的分析方法对盐酸艾咪朵尔在大鼠体内的动力学行为进行考察。以10.02,30.25,70.55,320.3mg·mL-1分别单剂量灌胃给予大鼠盐酸艾咪朵尔后,其在动物体内的Cmax分别为64.79±6.44,188.1±29.4,660.2±174.9,4430±1288ng·mL-1；Tmax分别为0.4±0.1,0.4±0.1,0.4±0.1,0.4±0.1h；AUC0-t分别为80.1±7.5,269.3±53.4,769.4±77.8,6130±2063 ng·h·mL-1；AUCo-∞分别为93.8±11.1,287.0±62.2,827±97,6410±2022ng·h·mL-1；t1/2分别5.4±1.2,3.5±0.6,4.0±1.0,4.1±1.4 h。以10.02 mg·kg-1尾静脉注射给予大鼠盐酸艾咪朵尔后,其在动物体内的Cmax为1896±634ng·mL-1,AUCo-t和AUCo-∞分别为500.8±83.2和534.5±71.76ng·h·mL-1,t1/2为4.1±1.5 h。以上数据经统计学分析后结果表明,在10.02～70.55mg·.kg-1剂量范围内,灌胃给予大鼠盐酸艾咪朵尔后,其在大鼠体内的动力学行为具有线性特征。随着剂量的进一步加大(320.3mg·kg-1),出现较明显的蓄积和饱和现象。由10.02mg·kg-1剂量下灌胃给药组和静脉注射给药组中的AUCo-∞。数据比值计算得到药物的绝对生物利用度为17.55%。3.盐酸艾咪朵尔在大鼠体内外代谢初步考察采用直接进样的方式,利用UPLC-MS-MS技术对盐酸艾咪朵尔的甲醇溶液在不同碰撞能量下产生的离子碎片信息进行全扫描分析,推断了盐酸艾咪朵尔在ESI源实验条件下的质谱裂解规律,为其体内代谢产物结构的推断提供参考。系统的研究了盐酸艾咪朵尔在大鼠体内外的代谢情况。在体内样品中共发现8种代谢产物,其中I相代谢产物3种,II相代谢产物5种；体外代谢共发现3种代谢产物,全部为I相代谢产物。确证出药物主要发生N-去甲基化、S-氧化、O-葡萄糖醛酸化轭合和O-硫酸酯化轭合等反应。4.盐酸艾咪朵尔大鼠在体内排泄考察对70.55 mg·kg-1单剂量灌胃给予大鼠盐酸艾咪朵尔后,原型药物在大鼠体内的排泄情况进行了考察。在给药后的0～72 h,盐酸艾咪朵尔在大鼠粪便和尿液中的累积排泄量为2808±856μg和8.14±2.62 ng,分别相当于给药量的20.06%和0.065%,提示大部分药物已被代谢掉,以代谢产物的形式排出体外；其在胆汁中的排泄平稳而缓慢,给药后0～12 h累计排泄量为18.79±3.78 ng,仅相当于给药量的0.13%。说明其在大鼠体内的肝肠循环现象十分微弱,主要以原形药物的形式由粪便中排出。