随着高通量测序和芯片技术的快速发展,基因组学的研究逐渐入了后基因组时代,包括DNA修饰、RNA编辑、组蛋白修饰及染色质结构重塑等表观遗传学逐步成为基因调控领域的研究热点。DNA甲基化作为最早发现的表观遗传机制,随着海量数据的积累,使得研究DNA甲基化与转录因子相互作用及基因调控功能成为可能。DNA甲基化与转录因子相互作用的生物功能对理解DNA甲基化与特定遗传疾病、发现新的疾病标志物和新的药物靶点等具有重要意义。然而如何整合海量、多组学数据,有效挖掘DNA甲基化的生物功能仍是表观遗传学领域迫切需要解决的重要问题。本文围绕转录因子与DNA甲基化相互作用关系开展研究,以发现转录因子与DNA甲基化相互作用规律及生物功能为目标,利用现有的开源数据及自主研发的技术,针对高通量的DNA甲基化数据和转录因子结合DNA的信息等构建了多种生物信息分析方法,主要内容包括以下四个方面:第一,针对DNA甲基化芯片数据,目前主要使用固定阈值进行DNA甲基化状态判断。但由于细胞存在异质性,不同细胞的整体甲基化水平存在差异,直接使用固定阈值进行划分不合理。针对这样的问题,基于DNA芯片数据特征,结合细胞整体甲基化水平分布,利用隐马尔科夫模型构建了可动态精准识别单核苷酸位点及DNA区域的甲基化状态的算法。第二,随着研究深入发现转录因子可结合发生了甲基化的DNA区域。为了系统地研究转录因子与DNA甲基化的相互作用关系,利用全基因组硫化测序数据,构建了可识别不同DNA甲基化状态下转录因子结合模序的算法。利用该算法,基于开源数据大规模系统地研究了 DNA甲基化与转录因子相互作用关系,并构建了首个关于DNA甲基化与转录因子相互作用的数据库。第三,针对DNA甲基化生物功能的研究,以DNA区域的甲基化水平与基因表达水平为特征构建了活性增强子识别算法。同时还利用深度学习算法构建基于DNA序列特征的增强子识别算法。两种算法仅依赖简单的生物数据,避免了增强子识别对多组学数据的依赖。第四,针对目前缺少多对多的DNA与转录因子相互作用的高通量检测技术的问题,自主研发了首个可同时检测多种表观遗传修饰与多种转录因子相互作用的技术DAPPL。配合该技术自主构建了一系列生物信息学分析算法。针对DAPPL技术噪声高、序列量大的特征,创新地构建了数据预处理算法、基于6-mer的去噪算法及转录因子结合模序的识别算法。同时利用DAPPL首次系统地研究了 1534种转录因子与DNA甲基化及三种DNA甲基化氧化物的相互作用关系,分析了不同修饰形式对转录因子与DNA相互作用的影响。研究成果有助于理解DNA甲基化动态变化过程的生物调控功能,为实现DNA甲基化变化与疾病关系的研究打下基础,且该技术为后续研究其他DNA或RNA的表观修饰提供了技术参考。