研究背景及意义Harken等于1960年首次使用笼球式机械瓣行主动脉瓣置换术获得成功,标志着第一代机械瓣在临床应用上的开启。历经第二代单叶侧倾碟瓣至现在临床广泛应用的第三代双叶机械瓣,人工机械瓣在心脏瓣膜病的治疗中获得长足发展。纵观国内外人工机械瓣的发展历史,良好的血流动力学表现、稳定性、耐久性及术后较少并发症的发生是其发展的方向。而人工机械瓣做为异物置入人体内易引起血栓形成和循环栓塞,是患者致残、致死的主要原因。合并心血管危险因素,如高龄、吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症、房颤、卒中或短暂性脑缺血(TIA)病史的患者,心脏机械瓣膜置换术后更易发生心血管事件。研究表明血栓栓塞并发症最常发生在心脏机械瓣膜置换术后3-6个月内,并且术后早期血栓栓塞风险发生率是以后数月数年的7倍。因此,心脏机械瓣膜置换术后早期即需要进行抗凝治疗并且持续终生,以预防血栓栓塞事件的发生。华法林是维生素K拮抗剂,是目前唯一可长期用于心脏机械瓣膜置换术后预防血栓栓塞的口服抗凝药物。但华法林的疗效存在个体差异,起效缓慢,需2-5天才能达到抗凝治疗效果,治疗窗口也较窄,易发生血栓栓塞或出血并发症,占术后所有并发症的75%。因此,抗凝期间需反复监测凝血功能并及时调整药物剂量,给患者的治疗造成极大不便,影响患者长期抗凝治疗的依从性。尽管华法林有诸多不足,但到目前为止其在心脏机械瓣膜置换术后的抗凝治疗中具有不可替代的地位。阿司匹林是目前抗血小板治疗最基本的药物,通过对环氧化酶-1的作用直接抑制血栓素A2合成,抑制血小板粘附、聚集和释放,预防血栓形成和发展。欧美等国外指南把阿司匹林推荐为心血管病一级预防的唯一药物,国内学者对其作为心血管病二级预防的抗血栓药物也已得到广泛认可。阿司匹林还可用于人工心脏瓣膜、长期卧床患者或手术后血栓形成的预防。但研究表明抗血小板药物不能单独预防心脏瓣膜置换术后血栓栓塞并发症的发生,并且长期服用抗血小板药物易引起消化性溃疡及胃肠道出血等并发症。新型口服抗凝药物(NOACs)的出现,如达比加群酯,似乎弥补了华法林的不足,但研究表明在心脏机械瓣膜置换术后的抗凝治疗中,与华法林相比有更高的血栓栓塞和出血并发症,目前被禁止用于心脏机械瓣膜置换术后患者的抗凝治疗。华法林和阿司匹林做为最常用的抗凝、抗血小板药物,联合应用似乎具有潜在的抗凝、抗血栓互补性而极具吸引力,特别适合于伴有诸如房颤、高血压、糖尿病、冠心病等心血管危险因素的患者。阿司匹林口服后经胃肠道吸收,1小时即达峰值血药浓度,心脏机械瓣膜置换术后早期联合抗凝恰好能弥补华法林的不足。研究表明心脏机械瓣膜置换术后,华法林与阿司匹林联合抗凝比单独应用华法林能降低血栓栓塞发生的风险,但是出血风险明显增加。研究分析认为,出血风险的增加似乎与阿司匹林的剂量有关,如果减少阿司匹林的剂量则可能会降低出血并发症。基于以上研究,我们应用华法林和小剂量抗血小板药物,比如阿司匹林,观察心脏机械瓣膜置换术后联合抗凝治疗的出血和血栓栓塞的发生率,评价联合抗凝的可行性、有效性和安全性,从而为心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗提供一种新的思路和方法,也可能是一个新的有效的临床途径。本研究分为二个部分进行阐述。第一部分心脏机械瓣膜置换术后早期小剂量阿司匹林和华法林联合抗凝的研究研究目的：心脏机械瓣膜置换术后早期是血栓形成及栓塞的高发期。本研究旨在评价心脏机械瓣膜置换术后早期,小剂量阿司匹林和华法林联合抗凝治疗的有效性和安全性。研究方法：1146例心脏机械瓣膜置换术后的患者随机分为实验组(华法林+阿司匹林75-100mg)和对照组(华法林+安慰剂)。术后监测国际标准化比值(INR),主动脉瓣置换(AVR)维持在1.5-2.0,二尖瓣置换(MVR)及双瓣膜置换(主动脉瓣+--尖瓣,DVR)维持在1.8-2.2。术前及术后随访中均进行血小板计数、血小板聚集功能检测及心脏、颈动脉超声检查,有脑血管病症状或体征的患者进行颅脑计算机断层摄影(CT)检查,记录血栓栓塞和出血事件的发生。研究结果：所有患者术后均随访6个月。华法林的平均剂量实验组为(2.84士1.02)mg/天,对照组为(2.87士1.11)mg/天,两组间比较差异无显著性(P>0.05)。两组术后7天、1个月及6个月的血小板计数均较术前明显增多,差异有统计学意义(P均<0.01),但两组间各时点血小板计数比较差异无显著性(JP>0.05)。实验组术后7天、1个月、6个月的血小板聚集性显著低于对照组,差异有统计学意义(P均<0.05)。对照组术后7天、1个月及6个月的血小板聚集性显著高于手术前,差异有显著性(P<0.05)。实验组的血栓栓塞发生率为1.75%,对照组为3.66%,两组间比较差异有统计学意义(P=0.045)。两组出血发生率(3.49% vs.3.84%,P=0.753)和死亡率(0.35% vs.0.52%,P=0.654)经统计学分析差异无显著性。研究结论：心脏机械瓣膜置换术后应用阿司匹林能弥补术后早期的“抗凝空白期”。小剂量阿司匹林与华法林联合抗凝治疗比单独服用华法林抗凝能进一步减少血栓形成及血栓栓塞的发生。联合抗凝治疗并没有增加出血和死亡发生的风险。第二部分合并心血管危险因素心脏机械瓣膜置换患者联合抗凝的获益-风险研究研究目的：合并心血管危险因素的心脏机械瓣膜置换患者是发生心血管事件及抗凝相关并发症的高危人群。本研究进一步探讨合并心血管危险因素的患者术后联合抗凝的获益与风险。研究方法：将925名合并心血管危险因素(年龄≥50岁、吸烟史、高脂血症、高血压、糖尿病、房颤、卒中/TIA病史)的患者随机分为实验组(华法林+阿司匹林75-100mg)和对照组(华法林+安慰剂)。术后随访均检测INR、血液生化(心肌酶谱、血脂、血糖),并进行心电图、心脏和颈动脉超声、颅脑CT或磁共振成像(MRI)检查,观察记录随访对象发生的心血管终点事件、与抗凝相关的出血及栓塞并发症的情况。研究结果：所有患者术后均随访0.5-3.5年,总随访1907.3人年。华法林的平均剂量实验组为(2.85±1.09)mg/天,对照组为(2.88±1.20)mg/天,两组间比较无显著性差异(P>0.05)。两组术后随访期间共发生心血管终点事件83例(4.35%人年),其中实验组33例(3.46%人年),对照组50例(5.25%人年),两组比较差异有统计学意义(P=0.049)。实验组患者发生血栓栓塞17例(1.78%人年),对照组发生血栓栓塞31例(3.25%人年),两组比较差异有统计学意义(P=0.037)。两组共发生出血事件73例(3.83%人年),其中实验组35例(3.67%人年),对照组38例(3.99%人年),两组间比较差异无显著性(P>0.05)。研究结论：合并心血管危险因素的心脏机械瓣膜置换患者,小剂量阿司匹林与华法林联合抗凝治疗较华法林单独抗凝心血管终点事件和血栓栓塞的发生率明显降低,出血及死亡发生风险未明显增加。联合小剂量阿司匹林抗凝治疗使心血管高危人群明显获益。