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候选化合物HDZ126016是一个新的蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物,前期药效学实验数据表明其具有较强的生理活性。本课题属于“十一五”“重大新药创制”科技重大专项项目,项目(课题)编号：2009ZX09103-084,本文主要内容为研究候选化合物HDZ216016的胃肠道吸收机制,探明该难溶性、疏水性药物的口服吸收机理,同时以此为基础,进行处方设计,并筛选出质量合格的片剂处方。同时还首次研究候选化合物HDZ216016及其制剂的药物动力学,本研究为该化合物进一步的的药效学研究,以及临床研究提供了基本前提和保证,对今后难溶性药物口服制剂的相关研究也有着一定的指导作用。本文旨在研究HDZ126016的生物药剂学基础及理化性质,为制备HDZ126016片剂提供合理的依据,在此基础上,完成其处方及工艺的筛选,并完成大鼠体内初步的药物动力学研究。本课题主要包括以下三部分内容：一、候选化合物HDZ126016分析方法的建立及体外吸收和代谢的研究。首先,建立了候选化合物HDZ126016的HPLC分析方法,其专属性、精密度和准确度均符合标准。建立了Caco-2细胞转运模型,首次考察了HDZ126016的Caco-2细胞跨膜转运情况。结果表明：(1)候选化合物HDZ126016在低浓度范围内,主要以转运载体介导的方式被细胞吸收,药物的转运速率随着浓度的增加而增加,在较高浓度时达到饱和。(2)HDZ126016在Caco-2细胞中的转运呈现较强的方向性,从AP侧(AP,肠腔面)到BL侧(BL,基底面)的表观渗透系数Papp值显著大于从BL侧到AP侧(2.36-7.58倍)。(3)ATP抑制剂叠氮化钠能显著降低HDZ126016的正向转运,并升高其反向转运。(4)当加入葡萄糖后,从AP侧(AP,肠腔面)到BL侧(BL,基底面)的跨膜转运程度显著降低。通过肝微粒体实验,首次考察了HDZ126016的肝代谢情况。结果表明：HDZ126016的肝代谢种属差异性较小,代谢程度较低。二、候选化合物HDZ126016制剂学研究在处方前研究中,测定了候选化合物HDZ126016的油水分配系数,考察了候选化合物HDZ126016在不同溶剂中的饱和溶解度,并确定了其作为片剂的溶出实验条件。在处方研究中,重点以崩解时限、溶出度等为评价指标,筛选确定了候选化合物HDZ126016片剂中主要处方的组成。采用均匀设计优化法获得了候选化合物HDZ126016普通片剂的最佳处方。初步确定了候选化合物HDZ126016普通片剂的处方和制备工艺。三、候选化合物HDZ126016的药物动力学初步研究初步的药物动力学研究表明：1、HDZ126016甲苯磺酸盐和游离碱大鼠静脉注射后药时曲线符合二房室模型,消除相半衰期分别为12.40小时和8.41小时；2、HDZ126016971甲苯磺酸盐和游离碱大鼠口服后按二房室模型代谢,其溶液组消除相半衰期分别为29.61小时和27.18小时,达峰时分别为9.50小时、10.40小时,达峰浓度分别为1771.39ug/L、1458.38ug/L,生物利用度分别为18.70%、11.30%；片剂处方1混悬液组的消除相半衰期分别为11.59小时和7.08小时,达峰时分别为4小时和10小时,达峰浓度分别为605.91ug/L和511.98ug/L,生物利用度分别为2.99%和2.78%；3、甲苯磺酸盐和游离碱形式基本不影响HDZ126016971的体内过程。