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大麻素受体和内源性类大麻素系统在摄食生理调节和肥胖症的发生过程中的发挥重要作用,并以1型大麻素受体（CB1受体）为靶标开发出首个大麻素受体拮抗剂类减肥药--利莫那班。尽管在利莫那班临床应用中可发生一些较为严重的精神不良反应,然而,目前仍有一系列CB1受体拮抗剂类药物正在开发之中。摩力那班是国内惟一研发中的CB1受体拮抗剂类新药,其研发代号为MJ15。现有的非临床药理学、药效学和制剂学研究资料表明该药具有较好的开发前景。本研究遵循国内相关的临床前安全性评价指导原则,对MJ15进行系统的临床前安全性评价研究,重点探讨其急性毒性,重复给药毒性,遗传、生殖与发育毒性,安全性药理学。之后,应用代谢组学等现代组学技术研究MJ15减肥效应与脂肪代谢之间的相互关系。SD大鼠最大给药量法单次灌胃急性毒性表明,5000mg/kg MJ15给药后,动物主要表现为体重下降,活动减少、唾液分泌增多、蹒跚、运动失调、厌食等症状,雌性略重于雄性,给药次日临床体征基本恢复正常,肉眼大体观察未见异常。MJ15对SD大鼠单次灌胃给药的LD50大于5000mg/kg。比格犬单次灌胃312.5、375、500和1000mg/kg急性毒性表明:给药动物出现呕吐、唾液分泌增多、四肢发抖、蹒跚、黄色稀便、厌食等症状,2日后基本恢复。肉眼大体观察未见异常。最大耐受剂量为250mg/kg。雌雄SD大鼠,每天灌胃0,40,160,640mg/kg/天MJ15,每周6次,连续给药6个月。研究结果表明从给药第2天起各组均有少量动物出现剂量依赖性的活动量轻度减少、消瘦、足尖步态、反射、惊跳和竖毛等体征,雌性略重于雄性,并在2周内逐渐恢复正常。各组动物体重从给药第1天起开始下降,高剂量组持续至给药后第91天。体重下降的幅度和持续时间均呈现明显的剂量依赖性,雌性重于雄性。摄食量的变化趋势相同。血液学、血液生化和凝血指标检查未见明显的异常。组织病理学检查未发现明确毒作用靶器官。毒代动力学分析发现大鼠单次和连续灌胃给予不同剂量MJ15后,原形药物和N-氧化物的药动学参数个体差异大,单次给药后原形药物平均达峰时间均为1.55.2 h,N-氧化物达峰时间晚于原形药物,平均为10.820 h。单次和多次给药后各剂量组代谢产物的血浆暴露量分别为原形药物MJ15血浆暴露量的2429倍和4253倍。大鼠单次和多次给药后,在40-640 mg/kg剂量范围内,MJ15及N-氧化物Cmax和AUC0-t值随剂量变化不明显。多次给药后,MJ15和N-氧化物在体内的暴露量均低于单次给药后,在体内无蓄积。最大无损害效应水平（NOAEL）为40.0mg/kg,毒性作用靶器官可能与神经系统有关。雌雄Beagle犬每天以胶囊的形式给予0,12,28,66mg/kg/天MJ15,每周给药6天,连续给药9个月。检查指标包括一般生理指标、眼科、血液学指标、血液生化指标检查和病理学检查,并进行伴随毒代动力学分析。结果表明MJ15给药后,中、高剂量组动物在给药后3小时出现呕吐、四肢无力、震颤、流涎,以及全身剧烈抽搐,站立困难,躺卧等较重症状（仅高剂量组）,且大多在24小时内恢复正常。各组动物体重从给药第2周起开始下降,高剂量组可持续至给药结束。体重下降的幅度和持续时间均呈现明显的剂量依赖性,雌性重于雄性。高、中剂量组动物摄食量从给药第1周开始呈现剂量依赖性下降,直至给药结束。血液学、血液生化和凝血指标检查未见明显的异常。组织病理学检查未发现明确的药物处理相关性病变。毒代动力学分析发现比格犬连续口服给予不同剂量MJ15后,原形药物和N-氧化物在体内的药动学参数个体差异大。原形药物平均达峰时间为1.01.5 h,N-氧化物达峰时间约为1.93.4 h,各剂量组代谢产物的血浆暴露量约为原形药物MJ15血浆暴露量的20倍左右。在12-66 mg/kg剂量范围内,原形药物和代谢物AUC值增加明显低于剂量增加比例。12mg/kg和66mg/kg剂量组重复给药后体内蓄积不明显,28 mg/kg剂量组体内有一定蓄积。NOAEL为12.0mg/kg,毒性作用靶器官可能与神经系统有关。昆明小鼠骨髓微核试验表明MJ15在2000mg/kg最高受试剂量下,不诱发小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率增加,对骨髓细胞无明显毒性。鼠伤寒沙门氏菌Ames试验结果表明MJ15在0.8～1000.0μg/皿浓度范围内,无论有无S9活化系统,对测试菌株TA1535、TA97、TA98、TA100和TA102均无致突变性。CHL细胞染色体畸变试验表明:MJ15在剂量高达4.08μg/ml的条件下,无论有无S9活化系统,均无致染色体断裂的畸变效应。Wistar大鼠经口灌胃0,40,160,640mg/kg/天MJ15,进行一般生殖毒性试验。结果表明:MJ15对亲本鼠的交配率和交配时间、受精鼠交配后给药期的体重、受精鼠的受孕率等均未见明显影响。但可导致雄性大鼠精囊重量轻度下降、少数附睾精子运动参数的轻度改变,雌鼠平均黄体数和着床数的减少,卵巢重下降,胚胎吸收率增加。其最低损害作用水平（LOAEL）为40mg/kg。Wistar大鼠经口灌胃0,40,160,640 mg/kg/天MJ15,进行致畸敏感期毒性试验。结果表明:MJ-15在高、中剂量下可导致母鼠的妊娠期体重、摄食量和整个妊娠期的增重的减低、趴窝和癫痫等异常临床体征。MJ15对胎鼠的发育毒性主要表现为活胎率下降和着床前丢失率、吸收率的增加,以及该剂量下胎盘重量的减少。MJ15的母体毒性及发育毒性NOAEL均为40.0mg/kg。Wistar大鼠经口灌胃0,40,160,640 mg/kg/天MJ15,进行围产期生殖毒性试验。结果表明:高、中剂量MJ15可明显降低母鼠在妊娠期及哺乳期的体重及摄食量,并引起部分母鼠的养仔行为异常,从而导致F1代仔鼠的死亡率增加,哺乳期及断乳期的体重下降,雄性仔鼠自发活动水平的减少和学习行为功能异常。围产期毒性的NOAEL为40.0mg/kg。安全性药理试验结果表明640.0mg/kg MJ15可导致小鼠肌肉震颤、站立不稳、竖毛,对声触觉刺激反应警觉、惊厥和尿失禁,降低小鼠的痛感,增强戊巴比妥诱发的催眠作用,说明MJ15可影响小鼠的运动、感官和协调功能。但对大鼠的协调平衡能力、体温和和自发活动无影响。此外,MJ15在受试剂量高达80mg/kg的条件下,对麻醉Beagle犬的心率、心电指标、血压、呼吸功能等均无明显影响。利用代谢组学技术检测了不同剂量MJ15重复给药14天后大鼠血浆和肝脏萃取物中代谢成分的变化。结果发现,高剂量（640mg/kg）MJ15组动物血浆、肝组织萃取物中的代谢成分及代谢表型更能反映MJ15对机体的影响。主要代谢成分改变包括血浆中谷氨酰胺、丙酮、胆碱、苯丙氨酸、三甲胺-N-氧化物（TMAO）代谢成分明显增高;2-氧-3-甲基-N-戊酸盐、十二（烷）酸盐、反乌头酸、乳酸、蔗糖、2-羟基-戊二酸等代谢成分降低。肝脏水溶性成分中3-羟基-丁酸盐（HB）、乳酸、2-羟基-戊二酸、肌酐、乙醇、甘露醇、2-羟基-异戊酸等代谢成分明显增高,甲胺、牛磺酸、反乌头酸、异亮氨酸、丙氨酸等代谢成分明显降低。肝组织脂溶性成分中的甘油三酯末端甲基、亚甲基（CH2）n以及CH2CO、N+（CH3）3、CH2OPO2、CH2OCOR表达明显增加。这些改变可能与线粒体的氧化磷酸化降低和过氧化酶体β氧化增强有关。总之,通过对CB1受体拮抗剂类MJ15的进行较为全面的临床前安全性评价,发现主要临床前毒理学特征与同类药物利莫那班相似,其主要毒性靶器官同样为中枢神经系统。但与利莫那班相比,其安全限更高,提示其临床不良反应的严重性和发生频率可能要低于利莫那班。代谢组学研究发现MJ15可影响肝脏的线粒体的氧化磷酸化降低和过氧化酶体β氧化,与该药的减肥药理作用一致。综合MJ15的临床前药理学、药效学及毒理学特征,可以推断MJ15具有较好的开发前景。