蛋白激酶ULK1和ULK2可以在多种外界刺激下启动自噬的发生。然而,对于ULK1和ULK2这两个激酶的生理功能的研究,目前仍然十分有限。在本论文中,我们构建了肝脏组织特异性敲除Ulkl和Ulk2基因的小鼠,并发现该小鼠虽然可以正常存活,但表现出显著肝肿大的表型。出人意料的是,在过夜饥饿的肝脏特异性敲除Ulk1和Ulk2的小鼠肝脏组织中,自噬可以正常发生。有意思的是,我们发现,与对照小鼠相比,肝脏特异性缺失Ulk1和Ulk2的小鼠对于APAP诱导的肝损伤有着很强的抵抗能力。更进一步的研究发现,尽管Ulk1和Ulk2的缺失并不影响APAP所诱导的细胞自噬过程,但是它们对于此时JNK信号通路的激活是不可或缺的。在分子机理上,我们发现,由APAP所引起的mTORC1激酶的抑制可以使得ULK1从起初被抑制的状态中脱离出来,即诱发ULK1的激活。而激活的ULK1则可以直接地磷酸化修饰JNK的上游激酶MKK7,并引起MKK7激酶活性的增强。而激活的MKK7又能通过直接磷酸化作用,导致JNK的激活并最终引起此时肝脏坏死性损伤的发生。通过利用一个特异性识别磷酸化状态MKK7的抗体,我们更进一步证实了 APAP刺激情况下,ULK1对于MKK7的磷酸化作用。此外,我们也发现,在敲低了 Mkk4/7的原代肝细胞中,与进一步回补野生型MKK7的细胞相比,回补了无法被ULK1磷酸化的突变型MKK7-4SA的细胞中,APAP所诱导的JNK激活及细胞坏死均出现了显著的削弱。这些结果表明,ULK1和ULK2的存在对于APAP处理情况下JNK的激活及肝损伤有着非常重要的贡献,而对于这个调控过程的了解将很有可能为我们预防和治疗APAP所引起的急性肝中毒发挥积极的指导作用。