【摘 要】
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目的:基于i TRAQ-PRM蛋白质组学技术运用生物信息学分析顺铂诱导的AKI(Acute kidney injury)小鼠在Smad3抑制剂(SIS3)干预前后的关键差异表达蛋白和激活通路,结合体外实验,寻找潜在的参与Smad3调控脂肪酸氧化过程的分子,初步研究Smad3调控脂肪酸氧化促进顺铂所致急性肾损伤的机制。方法:1、构造顺铂诱导的AKI小鼠模型,给予SIS3干预,实验分为4个组,分别为对
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目的:基于i TRAQ-PRM蛋白质组学技术运用生物信息学分析顺铂诱导的AKI(Acute kidney injury)小鼠在Smad3抑制剂(SIS3)干预前后的关键差异表达蛋白和激活通路,结合体外实验,寻找潜在的参与Smad3调控脂肪酸氧化过程的分子,初步研究Smad3调控脂肪酸氧化促进顺铂所致急性肾损伤的机制。方法:1、构造顺铂诱导的AKI小鼠模型,给予SIS3干预,实验分为4个组,分别为对照组(Control)、Smad3抑制剂组(SIS3)、顺铂组(Cisplatin)和顺铂+Smad3抑制剂组(Cisplatin+SIS3)。收集肾脏样本提取蛋白质,使用i TRAQ技术寻找差异表达蛋白,PRM技术验证关键的差异蛋白(DEPs),并对差异表达蛋白进行生物信息学数据分析。2、使用顺铂刺激小鼠肾小管上皮细胞,给予SIS3干预后观察脂肪酸代谢相关蛋白的表达变化以及细胞内脂滴沉积和氧化应激的情况,并验证蛋白组学所鉴定到的关键蛋白的表达变化。结果:1、通过蛋白组学定量技术,共鉴定出4787个蛋白质。顺铂组与对照组相比共发现87个DEPs,其中26个蛋白上调,61个蛋白下调。SIS3组与对照组相比共发现125个DEPs,其中53个蛋白表达上调,72个蛋白表达下调。顺铂+SIS3组与顺铂组相比共发现130个DEPs,其中68个蛋白上调,62个蛋白下调。生物信息学分析显示这些DEPs主要富集于能量代谢通路,其中脂质代谢最为关键,结合PRM技术验证,筛选出关键差异蛋白N-myc下游调节基因1(N-myc downstream regulated gene 1,NDRG1)。2、体外实验发现,与对照组比较,顺铂组细胞内Smad3蛋白磷酸化水平增加,NDRG1表达下降,丙二醛(MDA)和活性氧(ROS)生成增多,脂肪酸氧化关键蛋白CPT1A、PPARα的表达下降,而脂质合成相关蛋白SREBF1和SCD1的表达升高,脂滴沉积明显。与顺铂组比较,顺铂+SIS3组细胞内Smad3蛋白磷酸化水平下降,NDRG1表达升高,MDA和ROS生成减少,脂肪酸氧化关键蛋白CPT1A、PPARα的表达升高,而脂质合成相关蛋白SREBF1和SCD1的表达下降,脂滴生成减少。结论:顺铂所致急性肾损伤中,顺铂作用于肾小管上皮细胞,下调NDRG1的表达,促进Smad3的磷酸化增加,引起脂肪酸氧化受损进而导致肾小管上皮细胞脂质积累产生脂毒性,氧化应激增加,促进AKI的进展。使用Smad3抑制剂干预后,其脂肪酸氧化障碍和氧化应激情况均得到改善。在顺铂所致急性肾损伤中,Smad3可能通过NDRG1调控脂肪酸氧化。
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