【摘 要】
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背景肿瘤免疫疗法在临床上取得了不凡的成绩,使得癌症免疫疗法成为继传统化疗、放疗、手术治疗之后的新兴肿瘤治疗手段。目前应用最广泛的免疫治疗靶点药物为PD-1/PD-L1单抗类药物,虽然单抗药物的临床效果显著,但仍存在一些不可置否的问题,如单克隆抗体类药物制备工艺复杂,价格昂贵,仅局限于静脉和皮下给药。与单克隆抗体相比,小分子药物具有价格低廉、可口服给药、便于运输和储存、良好的膜通透性和非免疫原性等显
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背景肿瘤免疫疗法在临床上取得了不凡的成绩,使得癌症免疫疗法成为继传统化疗、放疗、手术治疗之后的新兴肿瘤治疗手段。目前应用最广泛的免疫治疗靶点药物为PD-1/PD-L1单抗类药物,虽然单抗药物的临床效果显著,但仍存在一些不可置否的问题,如单克隆抗体类药物制备工艺复杂,价格昂贵,仅局限于静脉和皮下给药。与单克隆抗体相比,小分子药物具有价格低廉、可口服给药、便于运输和储存、良好的膜通透性和非免疫原性等显著优势。因此,设计PD-1/PD-L1小分子抑制剂成为目前新药研发的热点。目的本研究应用对抗性正则化自动编码器（ARAE,adversarially regularized autoencoder）的方法设计全新的PD-L1小分子抑制剂,并通过PD-1 Effector Cells和PD-L1a APC/CHO-K1 Cells细胞系,验证PD-L1小分子抑制剂的生物活性。方法1.本实验采取了人工智能药物设计的方法（ARAE）。设计出全新的PD-L1小分子免疫检查点抑制剂,共筛选设计出6种PD-L1小分子抑制剂。2.通过生物活性实验测定6种PD-L1小分子EC50值（药物半数有效抑制浓度）和对T细胞的细胞毒性,筛选出2种PD-L1小分子抑制剂Compound 5和Compound6。3.应用基因工程细胞系PD-1 Effector Cells（ECs）和PD-L1 a APC/CHO-K1 Cells（a APC）测定Compound 5、Compound 6,PD-1单抗（nivolumab和pembrolizumab）和PD-L1单抗（atezolizumab和durvalumab）的EC50值及最大发光度（RLU）。结果1.通过生物活性实验得出Compound 5和Compound 6对T细胞的细胞毒性相对Compound 1、Compound 2、Compound 3、Compound 4来说较小,LD50值相对较高,适合后续实验。2.Compound 5和Compound 6可以阻断PD-1和PD-L1的结合,从而激活T细胞活性3.与PD-1/PD-L1单抗（nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab、durvalumab）相比,Compound 5和Compound 6的EC50值较PD-1/PD-L1单抗相比较高,说明药效没有单抗类药物强,而且激活T细胞的活化水平也没有PD-1/PD-L1单抗强。结论本研究通过对抗性正则化自动编码器（ARAE）,设计筛选出的PD-L1小分子抑制剂具有阻断PD-1/PD-L1结合的能力。
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