mGluR7在精神分裂样行为中的作用机制研究

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背景:精神分裂症(Schizophrenia,SCZ)是一种神经发育障碍,终生患病率约为1%。SCZ症状复杂,对运动、思维、情绪和认知功能产生破坏性影响,最终导致严重的身体残疾,对公众健康和家庭经济带来沉重负担。然而,SCZ潜在的发病机制仍不清楚。关于SCZ的主要假说之一是谷氨酸能神经元的功能障碍。代谢型谷氨酸受体7(metabotropic glutamate receptor 7,mGluR7)的一些单核苷酸多态性与部分人群中的SCZ有关。mGluR7是调节中枢神经系统中突触谷氨酸传递和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)释放的关键因素。全基因组关联研究显示mGluR7基因突变是SCZ发病的潜在风险因素,其多种突变体在不同抗精神病药物反应中发挥关键作用。然而,mGluR7在SCZ发病过程中的作用机制还不清楚。目的:探究mGluR7在SCZ样行为中的作用机制。方法:(1)将8周龄C57小鼠随机分为4组:saline+saline组,MK801+saline组,MK801+AMN082组,MK801+MMPIP组,分别对小鼠进行腹腔注射MK801,诱导小鼠产生SCZ样行为;通过进一步对MK801小鼠注射mGluR7的激动剂(AMN082)或抑制剂(MMPIP),并检测小鼠运动活性,前脉冲抑制(pre-pulse inhibition,PPI),工作记忆和条件性恐惧记忆情况,确定mGluR7激活或抑制后对MK801小鼠行为的影响。(2)将小鼠随机分为阴性对照(negative control,NC)组和mGluR7-sh RNA组。通过脑立体定位注射在小鼠海马DG区分别注射腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)-NC对照病毒和AAV-mGluR7-sh RNA敲降病毒,待病毒表达3周后,进行(1)中所述行为学分析,确定DG区mGluR7表达下调对小鼠行为的影响。(3)将小鼠随机分为2组:NC对照组,mGluR7组。分别对小鼠DG区注射AAV-NC对照病毒和AAV-mGluR7-OE过表达病毒,待病毒表达3周后,进行(1)中所述行为学分析。在每次行为学测试前3 h,对小鼠进行腹腔注射MK801或saline,观察mGluR7过表达对MK801诱导的小鼠SCZ样行为的影响。结果:(1)激活mGluR7后显著缓解MK801诱导的小鼠SCZ样行为,包括MK801小鼠的运动活性降低,PPI损伤减弱,工作记忆和条件性恐惧记忆增强;而mGluR7活性抑制对MK801小鼠的行为学表型无显著影响;(2)海马DG区mGluR7表达下调诱导部分SCZ样表型,包括PPI受损,工作记忆和条件性恐惧记忆减弱;(3)海马DG区mGluR7过表达显著缓解MK801诱导的小鼠SCZ样表型。结论:海马DG区mGluR7活性或表达下调可能是介导SCZ样行为的关键因素,并可能通过影响成年海马神经生成,参与SCZ的发病机制。
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