【摘 要】
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目的:探讨增敏靶向MUS81在胃癌中抗肿瘤作用的分子及其分子机制。方法:分析TCGA数据库中胃癌患者数据,对比MUS81高表达及低表达患者差异基因,并收集本中心胃癌标本进行免疫组化染色以验证。使用慢病毒敲低胃癌细胞系中MUS81表达,通过MTT实验及克隆形成实验探索靶向MUS81联合MK1775对胃癌细胞增殖的影响。随后通过细胞流式实验分析靶向MUS81联合MK1775对胃癌细胞周期的凋亡的影响,
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目的:探讨增敏靶向MUS81在胃癌中抗肿瘤作用的分子及其分子机制。方法:分析TCGA数据库中胃癌患者数据,对比MUS81高表达及低表达患者差异基因,并收集本中心胃癌标本进行免疫组化染色以验证。使用慢病毒敲低胃癌细胞系中MUS81表达,通过MTT实验及克隆形成实验探索靶向MUS81联合MK1775对胃癌细胞增殖的影响。随后通过细胞流式实验分析靶向MUS81联合MK1775对胃癌细胞周期的凋亡的影响,并使用免疫荧光分析联用对胃癌细胞DNA损伤的影响。此外,使用异种移植瘤模型探索二者联合在体内水平的抗肿瘤作用。结果:生信分析发现在胃癌中MUS81与WEE1表达呈负相关,MUS81低表达患者中WEE1高表达。使用本中心胃癌组织标本行免疫组化染色亦显示MUS81和WEE1表达负相关。MTT及克隆形成实验结果显示,靶向MUS81联合MK1775可显著抑制胃癌细胞增殖,效果优于单一处理。并且,细胞周期实验、凋亡实验及免疫荧光结果显示二者联用可促进胃癌细胞凋亡、周期阻滞及DNA损伤。在体内实验中,靶向MUS81联合MK1775可显著抑制胃癌移植瘤生长;联用效果显著优于单一处理,并且小鼠体重并无显著下降,毒性可控。移植瘤免疫组化结果显示靶向MUS81联合MK1775组cleaved-caspase3、cleaved-PARP、γH2AX水平均显著高于单一处理组及对照组,而Ki67指数显著低于单一处理组及对照组。结论:胃癌中MUS81与WEE1表达水平呈负相关;靶向MUS81联合WEE1抑制剂可导致胃癌细胞DNA损伤及周期阻滞,从而抑制胃癌细胞增殖,并导致细胞凋亡。
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