支架用含铜L605钴基合金材料及表面药物涂层的研究

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随着全球人口老龄化速度的加快,血管狭窄性疾病的发病率也随之不断攀升,血管支架的介入是目前治疗血管狭窄性疾病最普遍的手段之一。但支架植入后会发生一定比例的支架内再狭窄,人们一直在为如何降低甚至避免支架内再狭窄进行不懈努力。本文则是从支架金属平台材料和药物涂层两个方面来优化设计支架,以期进一步降低支架内再狭窄发生率。本文研究思路是采用具有多重生物功能性铜元素的含铜钴基合金作为支架金属平台材料,将同时具有促内皮化功能和抑制平滑肌细胞增殖作用的抗体类药物1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine-1-Phosphate,S1P)作为支架所载的药物,拟制备一种同时具有抗凝血、促内皮化、抑制内膜增生功能的新型支架,以期解决支架植入后支架内再狭窄的问题。由于S1P是一种具有生物活性的抗体类药物,其溶解性较差,难以溶于常规的溶剂中,采用常规的药物涂层制备方法较难实现载S1P药物涂层的制备,所以,本文利用2-羟丙基-β-环糊精(2HP-β-CD)对S1P的包合作用来进一步提高S1P在溶剂中的溶解性能。并采用可降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物poly(lactic-co-glycolic acid,PLGA)作为包覆材料,进一步提高药物在涂层中的缓慢释放。因此,本文采用静电喷射的方法制备核壳结构的载药微球,将水溶性的抗体药物S1P包裹在微球的核心部分,以确保其药物活性;同时以具有良好生物相容性的PLGA作为壳层材料,来实现S1P药物的缓释控释。为了达到以上研究目标,本文采用接触角测量、金相组织分析、硬度分析、拉伸试验、电化学实验以及部分生物学评价,对不同铜含量的含铜L605钴基合金的表面性能、晶粒尺寸、力学性能、耐腐蚀性能以及生物相容性进行表征,筛选出综合性能优异的含铜L605钴基合金。并在其表面,制备载S1P药物微纳微球涂层,摸索涂层制备工艺,通过评价不同工艺条件下制备的微球粒径和形貌来确定优化工艺参数,并在支架表面制备载S1P微纳级微球涂层。基于以上研究方法,本文取得以下主要研究结果:(1)随着Cu含量的增高,L605-x Cu钴基合金的表面能γs、表面能的极性分数(γsp/γs)极性力分量与色散力分量之比(γsp/γsd)均略有降低。(2)Cu的添加会导致L605钴基合金晶粒尺寸发生变形,随着Cu含量的增加,晶粒度呈逐渐降低的趋势。而Cu的添加对硬度的影响并不显著,其硬度随铜含量的变化呈先下降后上升的趋势。L605-x Cu(x=0,2.0,2.5,3.5 wt.%)合金的抗拉强度随着Cu含量的增加而逐渐降低,而其断面收缩率随Cu含量的增加而升高,表明Cu的添加可使L605钴基合金的塑性增强。(3)电化学测试的结果显示:Cu的添加对L605钴基合金的耐蚀性产生一定的影响,随着铜含量的增加呈现先增强后降低的趋势。L605-x Cu(x=0,2.0,2.5,3.5 wt.%)合金的耐蚀性排序如下:L605-2.5Cu>L605-2.0Cu>L605-3.5Cu>L605。(4)L605-x Cu(x=0,2.0,2.5,3.5 wt.%)在生理盐水中浸泡,Cu2+溶出量随着Cu含量的增加逐渐增大;各组样品的细胞毒性实验和血液实验均符合标准要求。可见,L605-x Cu(x=0,2.0,2.5,3.5 wt.%)的生物相容性良好,满足生物材料的使用要求。(5)通过优化静电喷射实验的工艺参数,成功制备了S1P-(2HP-β-CD)-PLGA核壳结构载药微球,得到优化工艺参数为:壳层PLGA浓度=5 wt.%、芯层S1P浓度=1μg/m L、壳层推液速度=2 m L/h、芯层推进速度=1 m L/h、电压=20 k V、温度=25℃、湿度=50%、接收器距离=20 cm。(6)采用优化后的涂层制备工艺在L605钴基合金支架表面制备了S1P-(2HP-β-CD)-PLGA核壳结构载药微球涂层,并测得涂层中所载S1P的药量为0.105 mg/L,微球涂层形态较为均匀,该涂层可以经受支架变形而无明显脱落。
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