【摘 要】
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目的:课题组前期的研究表明浒苔多糖（Enteromorpha polysaccharides,EP）能通过SREBP2-HMGCR通路发挥降胆固醇作用。但人体摄入的绝大多数生物活性多糖不能在小肠直接被消化吸收,有研究表明生物活性多糖能够被肠道菌群发酵降解,进而发挥代谢调节等作用。因此本研究通过高脂高胆固醇饲料喂养诱导建立C57BL/6小鼠高胆固醇血症模型,同时给予小鼠不同浓度梯度的浒苔多糖干预,探
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目的:课题组前期的研究表明浒苔多糖（Enteromorpha polysaccharides,EP）能通过SREBP2-HMGCR通路发挥降胆固醇作用。但人体摄入的绝大多数生物活性多糖不能在小肠直接被消化吸收,有研究表明生物活性多糖能够被肠道菌群发酵降解,进而发挥代谢调节等作用。因此本研究通过高脂高胆固醇饲料喂养诱导建立C57BL/6小鼠高胆固醇血症模型,同时给予小鼠不同浓度梯度的浒苔多糖干预,探究肠道菌群及其代谢产物在浒苔多糖改善胆固醇代谢中的作用及机制。方法:50只雄性C57BL/6小鼠适应性喂养1周后,按体重随机平均分为5组,分别为正常对照组（Control组）、高脂高胆固醇膳食组（HFHC）、高脂高胆固醇膳食+浒苔多糖低剂量组（HFHC+LEP）、高脂高胆固醇膳食+浒苔多糖中剂量组（HFHC+MEP）、高脂高胆固醇膳食+浒苔多糖高剂量组（HFHC+HEP）。正常对照组给予普通饲料,其余四组给予高脂高胆固醇饲料喂养,连续灌胃干预12周。干预结束后检测血脂指标、血清转氨酶含量、肝脏脂质含量、肝脏胆固醇代谢相关基因表达水平,采用16s r DNA微生物多样性测序技术检测C57BL/6小鼠肠道菌群群落结构的变化、UHPLC-MS/MS胆汁酸高通量靶标定量检测粪便胆汁酸水平、核磁共振（1H-NMR）代谢组学技术检测盲肠内容物代谢产物的变化。结果:1、浒苔多糖（高剂量组）可显著降低高胆固醇血症C57BL/6小鼠血清TC、LDL-C,增加HDL-C水平（P<0.05）,显著减轻肝脏重量,降低肝脏TC及血清转氨酶含量,改善肝脏脂质沉积及肝损伤。2、浒苔多糖（高剂量组）显著上调高胆固醇血症小鼠肝脏胆固醇摄取基因LDLR、胆汁酸合成相关基因CYP7A1、CYP27A1,胆汁酸受体FXR的表达（P<0.05）,促进机体胆固醇的代谢转化。3、浒苔多糖可以逆转高脂高胆固醇饮食导致的肠道菌群菌落结构失调。浒苔多糖可显著增加拟杆菌门及其下级分类Muribaculaceae、norank＿f＿Muribaculaceae、梭菌科1及其下级分类梭菌属13等菌种相对丰度,显著降低变形菌门及其下级分类大肠杆菌志贺菌属、副鞭毛菌属等菌种相对丰度。Spearman相关性揭示变形菌门、拟杆菌门、norank＿f＿Muribaculaceae等菌种相对丰度与血清TC、LDL-C、HDL-C等相关。4、UHPLC-PRM-MS/MS检测结果显示浒苔多糖对粪便总胆汁酸浓度无显著作用,但可显著降低结合胆汁酸比例,并显著增加游离胆汁酸中熊去氧胆酸、熊果胆酸和λ-鼠胆酸浓度。Spearman相关性分析揭示拟杆菌、norank＿f＿Muribaculaceae等菌种相对丰度与结合胆汁酸呈显著负相关;1H-NMR盲肠内容物代谢物谱分析显示浒苔多糖干预可引起20个代谢物发生显著性变化,包括短链脂肪酸（乙酸、丙酸）、谷氨酸、乳酸、异亮氨酸等。Spearman相关性分析显示短链脂肪酸、支链氨基酸、乳酸与拟杆菌、Muribaculaceae及变形菌等相对丰度显著相关。结论:浒苔多糖可通过上调肝脏胆固醇摄取及胆汁酸合成相关基因的表达,降低小鼠血液及肝脏胆固醇水平,其作用机制可能与浒苔多糖可改善高脂高胆固醇饲料喂养引起的小鼠肠道菌群失调及调节肠道代谢产物组成有关。具体地说,浒苔多糖可降低粪便结合胆汁酸比例,这可能抑制了胆汁酸肠肝循环效率,进而促进胆固醇向胆汁酸代谢转化,而结合胆汁酸比例下降可能与具有胆盐水解酶活性的菌种如拟杆菌、Muribaculaceae等的相对丰度升高有关。
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