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目的羟基脲(Hydroxyurea,HU)是迄今为止惟一用于临床的核苷酸还原酶(Ribonucleotide Reductase,RR)抑制剂类抗肿瘤药物,主要用于治疗黑色素瘤、髓性白血病及卵巢肿瘤等。近年来HU的临床应用愈来愈广,其生殖毒性逐渐引起人们的关注。但目前为止对HU雄性生殖毒性的研究较少,未见系统的雄性生殖系统毒性研究资料。本研究以雄性小鼠为研究对象,从不同的角度和水平综合评价HU对生殖系统的毒性作用,为进一步研究HU生殖系统损伤机制提供实验室数据,并为临床治疗过程中安全使用HU提供理论基础和依据。方法本研究以雄性小鼠经腹腔注射建立动物模型,HU剂量组分别为100mg/kg、200mg/kg和400mg/kg,并设对照组,连续给药5d,首次给药14d后利用组织病理学技术、精子质量检测、早期精细胞微核试验、初级精母细胞染色体畸变分析、单细胞凝胶电泳技术,联合评价HU对雄性小鼠生殖系统的影响。结果1.与对照组相比,200mg/kg和400mg/kg HU组小鼠各天体重均明显降低(P<0.01),且5d体重增长量明显减小(P<0.01),400mg/kg组小鼠14d体重增长量明显减小(P<0.01);2.HU染毒后的小鼠睾丸重量和其脏器系数较对照组均明显降低(P<0.01),200mg/kg和400mg/kg HU组小鼠附睾重量和其脏器系数较对照组明显降低(P<0.01);3.病理组织学观察显示,HU可以导致睾丸曲细精管萎缩,各级生精细胞数量减少;4.精子质量检测表明,HU对小鼠精子具有明显的毒性作用:HU各剂量组小鼠精子数量和精子活动度与对照组比较均明显降低(P<0.05、P<0.01),200mg/kg和400mg/kgHU组小鼠精子畸形率较对照组增高(P<0.05、P<0.01);5.早期精细胞微核试验表明,HU各剂量组微核率与对照组相比均明显增高(P<0.05、P<0.01);6.初级精母细胞染色体畸变试验显示,200mg/kg和400mg/kg HU组染色体畸变率与对照组相比明显增高(P<0.01);7.彗星实验结果显示,HU各剂量组中反映睾丸细胞DNA损伤的指标与对照组相比均明显增高(P<0.01),且DNA受损率随HU剂量增高而增高(P<0.01)。结论1.HU对小鼠睾丸和附睾有确定的毒性作用,可引起小鼠睾丸和附睾体积缩小、重量减轻、脏器系数减小,造成病理损伤;2.HU对小鼠精子具有明显的毒性作用,可引起小鼠精子数量减少、活动度下降、畸形率增高;3.HU是染色体断裂剂,可引起生殖细胞减数分裂前遗传损伤,导致小鼠睾丸初级精母细胞染色体畸变率和早期精细胞微核率增高;4.SCGE检测结果显示,HU对小鼠睾丸细胞DNA有持续损伤作用,并抑制其损伤的修复;5.本研究证明HU对睾丸和精子有确定的损伤作用,临床上大量和长期使用HU时,应充分考虑其生殖毒性作用的远期影响或采取一定的抑制措施。