丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus,HCV)引起的一种持续性、传染性疾病,不仅仅是因为它的高患病率,还因为它持续性感染而引发的潜在的和严重的并发症。这种慢性疾病与肝硬化、肝癌等晚期肝病的发生密切相关。一旦感染丙型肝炎病毒,只有20%的感染者可以实现病毒清除,绝大多数感染者会终生携带此病毒。80%的感染者发展成为慢性肝炎。经过10-20年,其中约20%患者发展为肝硬化,大约每年有1%-4%肝硬化患者发展为肝细胞癌。因此,HCV感染是全球性的公共健康问题。目前,由于缺少疫苗和有效的治疗药物,临床上采用的治疗标准方案是:聚乙二醇-干扰素α与利巴韦林(PEG-IFN-α/RBV)联合用药。但是它的治疗效果差,局限性很大。因此,为了改善整体HCV治愈率,减少或消除各种治疗方法引起的严重的副作用,迫切需求直接作用于抗病毒的、新型的、安全的、有效的药物。近年来,以NS5BRNA依赖的RNA聚合酶(NS5BRdRp)为靶点的抗病毒药物研究十分受关注。NS5B RdRp是由丙型肝炎病毒的非结构基因NS5B编码,它是丙型肝炎病毒(HCV)复制过程中的关键酶,是单链病毒RNA合成双链病毒RNA必需的酶。另外,因为人类细胞中并不表达与它功能相同或相近的酶,所以针对此酶的抑制剂的选择性就特别好的,因而它成为最佳抗HCV药物研究的靶点之一。目前,有很多聚合酶的抑制剂已经进入临床研究阶段,比较突出的是PSI-6130。但是动物试验研究表明,它的口服生物利用度只有24%,吸收既慢又不完全。为了提高它的吸收以及在血浆中的分布,设计PSI-6130的前药是一个非常好的策略。Sofosbuvir(GS-7977)是以PSI-6130作为基本母核结构前体药物,于2013年12月6日美国FDA批准上市用于的治疗慢性丙型肝炎药物。Sofosbuvir是全球首个纯口服给药治疗慢性丙型肝炎的药物,同时也是第一个无需与干扰素的共同给药的药物。本研究包括两个部分:(1)进行Sofosbuvir的合成工艺研究;(2)以PSI-6130为原药,在本课题组已有工作的基础上,设计和合成新的Sofosbuvir的类似物。通过分析文献报道的Sofosbuvir制备方法,选定了合成路线。通过二十步的合成实验,成功合成了 Sofosbuvir。在合成过程中,对每一步合成的反应条件都进行了非常详细的探索,尤其是对关键中间体h和q的合成方法进行了改进,确保了整个工艺路线的稳定、顺利进行。在综合分析文献并结合本课题组前期的工作基础上,设计了 Sofosbuvir的类似物。在设计中,以前期发现的PSI-6130前药NZ-510的结构为基础,采用Sofosbuvir对5’位OH磷酸化修饰的策略,对它的5’位OH进行磷酸化修饰,设计并合成如下结构的Sofosbuvir类似物:NZ-510(R=正戊基,环己基,异丙基)通过合成研究,已经成功合成了 R为异丙基的Sofosbuvir类似物。此结构的化合物目前尚未见文献报道。对合成过程中的所有中间体均利用1H-NMR进行了结构确证,对关键中间体的结构还进行了 31P-NMR和LC-MS以及旋光度的测定。本研究为进行Sofosbuvir的合成工艺开发和新类似物的合成奠定了基础。