目的:研究核转录因子NAC1(伏隔核1,Nucleus accumbens-1)对缺氧环境下肿瘤细胞糖酵解活性的影响及其内在调控机制。方法:采用细胞生物学、分子生物学和药理学等多种方法检测1)NAC1对缺氧环境下肿瘤细胞适应性存活的影响;2)NAC1对缺氧环境下肿瘤细胞糖酵解活性的影响;3)NAC1促进肿瘤细胞糖酵解的分子机制。结果:本研究发现:1)NAC1可促进肿瘤细胞在缺氧环境下的存活。在缺氧环境中,沉默NAC1表达可引起肿瘤细胞增殖能力减弱,凋亡细胞数增加以及凋亡相关蛋白—剪切的Caspase-3和PARP水平上调;2)NAC1是缺氧环境下肿瘤细胞糖酵解激活的关键调控因子。在细胞水平,沉默NAC1表达可使肿瘤细胞葡萄糖消耗减少,乳酸产量降低;糖酵解关键调控因子葡萄糖转运体1(GLUT-1)和乳酸脱氢酶A(LDHA)的m RNA和蛋白水平均明显下降;在异位移植的肿瘤模型中,NAC1敲除的肿瘤体积明显减少并且瘤组织的葡萄糖摄取(18F-FDG)明显减弱;在人肿瘤组织标本中,NAC1与GLUT-1表达水平呈正相关;3)NAC1促进肿瘤细胞糖酵解的机制是通过与组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)结合,阻止HDAC4 ser246磷酸化从而促进其核定位及稳定性,使得HDAC4发挥对HIF-1α去乙酰化作用并抑制其泛素-蛋白酶体降解从而增强了HIF-1α的稳定性和蛋白表达。。结论:NAC1通过与HDAC4结合,抑制HDAC4磷酸化和泛素化降解,从而去HIF-1α蛋白的乙酰化修饰,稳定HIF-1α蛋白表达,进而促进肿瘤细胞缺氧环境下糖酵解和适应性存活。以上这些发现有助于我们进一步了解核转录因子NAC1在肿瘤能量代谢中的分子和细胞功能,并为肿瘤预防和治疗提供了一个新的可能的潜在靶点。