第一部分靶向胰岛素样生长因子1受体治疗诱导全身代谢重塑和强化肿瘤免疫监视作用许多天然植物的活性成分在人体或小鼠模型中能够诱导自噬,并改善自噬依赖的健康状况和延长寿命。在这里,我们确定鬼臼苦素（picropodophyllin,PPP）是一种无毒的自噬通量的诱导剂,能够在体内及体外实验中激活细胞自噬。从机制上讲,PPP是一种选择性胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抑制剂,并能够抑制IGF1R下游的AKT/雷帕霉素复合物1（m TORC1）的信号通路。同时持续激活AKT磷酸化能够逆转PPP具激活的自噬。其次,PPP通过抑制AKT磷酸化进而促进了未折叠应激反应（unfolded stress response,UPR）的三条通路,包括perk依赖的真核起始因子2α的磷酸化（e IF2α）。敲除TFEB和/或TFE3钝化UPR反应;然而敲除PERK或抑制e IF2α磷酸化也能够抑制TFEB/TFE3激活及其介导的自噬过程的活化。值得注意的是,PPP能够促进ATP释放、HMGB1释放以及钙网蛋白（CALR）暴露,进而在多个小鼠皮下瘤模型中可以提高免疫原性化疗和免疫检查点抑制剂的疗效。这种抗肿瘤作用主要依赖于增强的T淋巴细胞介导的抗癌免疫反应,而在恶性细胞中CD39过表达、持续的AKT激活以及自噬基因Atg5缺失时,PPP的作用将消失。总之,PPP是一种生物可利用的、潜在有用的自噬诱导物,值得进一步的临床研究。第二部分肿瘤-脂肪细胞相互作用产生的外泌体刺激脂肪米色/棕色分化并重编脂肪代谢以促进肿瘤进展新兴证据支持脂肪细胞在乳腺癌进展中的关键作用。肿瘤能引起脂肪组织米色/棕色分化并促进了乳腺癌的高代谢状态。但是,参与其中的介质和机制仍不清楚。基于免疫组织化学结果,使用Kaplan–Meier方法评估病人生存率。采用多种生物化学方法来探究乳腺癌细胞和脂肪细胞之间的相互作用。我们发现围绕肿瘤的脂肪细胞存在表型的改变,表现为上调的米色/棕色脂肪标志蛋白,并且以释放包括脂肪酸,丙酮酸,乳酸和酮体在内的代谢产物为特征的活化的分解代谢。同样,在体外和体内实验中,与成熟脂肪细胞共培养后的肿瘤细胞均表现出代谢适应性和侵袭性的表型。从机制上讲,我们发现共培养后的肿瘤细胞分泌的外泌体携带高水平mi RNA-144和mi RNA-126,其能够诱导脂肪细胞发生米色/棕色分化,并改变周围脂肪细胞的代谢过程。其中,mi RNA-144通过下调MAP3K8/ERK1/2/PPARγ轴来促进脂肪细胞发生米色/棕色改变;而外泌体mi RNA-126通过破坏IRS1/Glut-4信号传导,激活AMPK/自噬途径并稳定HIF1α表达来促进脂肪细胞的代谢变化。最后,在老鼠模型中,抑制乳腺癌细胞中mi RNA-144或mi RNA-126的表达会降低脂肪细胞诱导的肿瘤生长。这些结果表明,肿瘤-脂肪细胞相互作用产生的外泌体富含mi RNA-144和mi RNA-126,这类外泌体能够诱导脂肪细胞的米色/棕色分化并增强其分解代谢,最终促进肿瘤进展。第三部分乳腺癌分泌的外泌体诱发癌症相关的恶病质肿瘤来源外泌体已经成为肿瘤相关恶病质的新兴的调节因子之一。我们的研究发现乳腺癌细胞释放的外泌体富含mi R-155,其能够靶向PPARγ强化脂肪细胞和肌肉细胞分解代谢过程。在肿瘤细胞与成熟的脂肪细胞或骨骼肌细胞共培养后,肿瘤细胞发生上皮-间质转化进而具备更强侵袭转移能力。采用乳腺癌细胞分泌的外泌体处理后,脂肪细胞和骨骼肌细胞内的分解代谢过程显著增强,并释放大量的代谢产物。在脂肪细胞中,肿瘤细胞分泌的外泌体包含的mi R-155能够抑制PPARγ来诱导脂肪细胞发生米色/棕色样分化并发生代谢重组;然而在肌肉细胞中并没有显著的效果。同时,普萘洛尔作为β受体阻断剂,能够升高PPARγ表达进而缓解肿瘤外泌体诱导的恶病质消耗过程。综上所述,我们的结果证实外泌体转运mi R-155成为一种新的肿瘤信号通路,参与全身能量代谢的重塑,诱导乳腺癌病人发生肿瘤相关恶病质。