【摘 要】
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慢性乙型肝炎是威胁人类健康的病毒性传染疾病,病毒感染一直影响着人类健康。临床上用于治疗慢性乙型肝炎的药物都有其自身的局限性。以核苷类药物和α-干扰素为例,核苷类药物的长期治疗会导致耐药性;α-干扰素面临脱靶或副作用的问题。然而接种疫苗只能预防作用,对感染者无效。因此,迫切需要发现新靶点和新的作用机制的药物。天然产物作为新药的重要来源,发现生物活性天然产物为治疗人类疾病的新靶点和机制提供了机会。然而
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慢性乙型肝炎是威胁人类健康的病毒性传染疾病,病毒感染一直影响着人类健康。临床上用于治疗慢性乙型肝炎的药物都有其自身的局限性。以核苷类药物和α-干扰素为例,核苷类药物的长期治疗会导致耐药性;α-干扰素面临脱靶或副作用的问题。然而接种疫苗只能预防作用,对感染者无效。因此,迫切需要发现新靶点和新的作用机制的药物。天然产物作为新药的重要来源,发现生物活性天然产物为治疗人类疾病的新靶点和机制提供了机会。然而,如何有效地找到活性化合物是天然产物研究的一大挑战。以前,民族药理学知识、生物活性提取物的筛选和生物测定指导的分离激发了活性天然产物的发现。近年来,基于生物活性的分子网络显著提高了发现活性天然产物,进而提高发现药物先导的效率。倍半萜基本碳骨架由十五个碳原子组成,这类化合物主要分布在植物中,由于生长环境和温度不同,会产生多种多样的倍半萜类化合物,使此类化合物成为萜类最大的群落。更有趣的是,倍半萜类化合物还具有丰富的生物活性作用,尤其是倍半萜内酯,具有抗病毒等作用,所以针对抗病毒倍半萜类化合物的研究一直是非常重要的研究领城之一。为此,本研究论文构建抗病毒倍半萜分子网络库,对酸叶下珠中抗乙肝病毒活性倍半萜类分子开展研究。首先,本论文第一章对治疗乙型肝炎药物现状和抗乙肝病毒(HBV)天然产物进行了系统的文献综述,总结了天然产物的结构多样性和生物相关性,是寻找新的治疗乙肝药物的源泉,为抗HBV活性的天然产物的研究提供参考。其次,现代药物发现的瓶颈之一是药物筛选的化学多样性的局限性,如何从纷繁复杂的植物类群和结构类群中,快速发现化学多样的天然分子一直是需要解决的科学问题。基于具有相似结构的化合物可能具有相似的活性,化学信息学计算化学中二维结构相似度搜索在药物研发中起着非常重要的角色。因此,本论文第二章提出基于R语言中两个内运行的化学信息包Chemmine R和Chemmine OB,来实现化学结构相似度计算,利用“cluster_louvain”进行聚类分析,不同的社区提供不同颜色进行标记,寻找倍半萜优势骨架,解决结构多样性的盲点,快速发现化学结构相关性,找到具有抗HBV活性化合物,值得进一步开展深入研究的倍半萜骨架类型,推进抗乙肝病毒先导分子的发现。最后,本论文第三章基于上述分子网络,选择了西双版纳产的酸叶下珠(Phyllanthus acidus Skeel.)开展化学成分及抗HBV活性研究。采用大孔树脂(MCIgel-CHP-20P)、正相硅胶、反相硅胶(ODS和RP-18)、葡聚糖凝胶(Sephadex LH-20)及羧基硅胶等多种柱层析以及半制备HPLC分离技术,再通过多种鉴定手段进行结构鉴定,共分离鉴定了24个化合物,20个倍半萜类化合物和4个黄酮类化合物。20个倍半萜类化合物鉴定为phyllanthacidoids A-G(1-7)、phyllanthacidoids I-O(8-14)、phyllanthacidoids Q-R(15-16)、phyllanthacidoid acid methyl ester(17)、phyllanthacidoid acid(18)、phyllanthacidoid A1(19)及phyacidusin B(20);4个黄酮类化合物鉴定为quercetin-3-rhamnoside(21)、7-O-methylmyricitrin(22)、kaempferol 3-O--Lrhamnopyranoside(23)以及(E)-piceid(24),其中化合物21和化合物22首次从酸叶下珠中分离得到。根据抗乙肝病毒活性测试结果,表明这类倍半萜分子具有显著抗HBV活性。综上所述,本文将化学信息学化学计算和植物化学有机结合,再基于具有相似结构的化合物可能具有相似活性,进行二维结构相似度计算,寻找抗HBV活性的潜在化合物,为新药的研发提供一种科学思路。其次利用云南丰富的天然资源,选择西双版纳产的酸叶下珠进行化学成分研究,共分离鉴定了20个降没药烷型倍半萜类化合物,并验证了化学计算的有效性,本研究结果为未来寻找新的治疗乙肝的先导化合物提供科学的参考和依据。
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