为了研究阳离子抗菌肽的抗菌和溶血活性的机理,探讨影响抗菌活性和溶血活性的结构特征,本文采用Fmoc保护的氨基酸固相合成策略,设计合成由Lys、Ser、Leu组成的两亲性的新型KSL系列多肽。测试了这些多肽的抗菌活性和溶血活性,讨论了多肽的结构和生物活性的关系。用圆二色谱法研究了多肽在不同介质的构象变化。总结了影响抗菌活性和溶血活性的结构特征,为设计高抗菌活性,低溶血活性的抗菌肽提供了参考依据。 对于KSL系列,疏水的3,7,10,11位置的氨基酸的疏水性对抗菌活性和溶血活性的影响都比较敏感。肽的两亲性对抗菌活性和溶血活性的影响都比较大,更宽的疏水性的疏水面对溶血活性影响更大。 多肽在不同环境的圆二色谱表明,多肽在疏水环境尽可能采取α-螺旋构象,我们的研究表明,α-螺旋构象的含量与活性没有明显的相关性。 另外设计合成高抗菌活性的多肽MA(GLLALILWIKRKR-NH2)作为多肽药物模型,采用低分子量聚乙二醇进行修饰。修饰后产物仍保留一定的抗菌活性,研究其聚集状态表明水溶液中多肽的PEG修饰产物为PEG为壳,多肽为核的结构。外部的PEG壳保护内部的多肽,使其不易被蛋白酶水解,大大提高了抗菌素的抗蛋白水解作用。另外聚集增大了抗菌素的体积可能提高肾过滤清除作用。合成的PEG1100修饰的多肽,大大的降低了溶血活性。