【摘 要】
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目的:据世界卫生组织统计,重度抑郁症（Major Depression Disorder,MDD）已逐渐成为全球主要的疾病负担之一。电休克治疗（Electro-convulsive therapy,ECT）相比药物治疗具有起效快、有效率高的明显优势,因而成为临床治疗重度抑郁症的最佳选择。但电休克治疗刺激强度大、范围广,常伴随认知功能损害等副反应,因而降低了患者的接受度,而改变这一现状的重要途径就是
【基金项目】
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山西省面上自然基金项目（编号:201801D121316 ）； 山西省回国留学人员科研教研资助项目（HGKY2019054）； 山西省“1331工程”重点学科建设计划经费（编号:XK201708）；
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目的:据世界卫生组织统计,重度抑郁症（Major Depression Disorder,MDD）已逐渐成为全球主要的疾病负担之一。电休克治疗（Electro-convulsive therapy,ECT）相比药物治疗具有起效快、有效率高的明显优势,因而成为临床治疗重度抑郁症的最佳选择。但电休克治疗刺激强度大、范围广,常伴随认知功能损害等副反应,因而降低了患者的接受度,而改变这一现状的重要途径就是阐明电休克抗抑郁的作用机制及分子靶点。内侧前额叶皮层（the medial prefrontal cortex,mPFC）是一个与抑郁症病理心理学中情绪情感相关的重要部位,临床功能核磁共振研究也显示内侧前额叶皮层代谢活动的变化与电休克抗抑郁的疗效密切相关。谷氨酸-谷氨酰胺循环（Glutamate-glutamine cycle,Glu-Gln cycle）是神经元和胶质细胞之间进行信息传递的重要媒介,对维持神经递质的平衡以及正常的脑功能具有重要意义。近年来,越来越多的临床证据也显示在重度抑郁患者中存在谷氨酸-谷氨酰胺循环障碍。因而我们假设电休克治疗可能通过改善内侧前额叶皮层的谷氨酸-谷氨酰胺循环从而快速有效地治疗抑郁症。本研究主要通过建立小鼠慢性束缚应激（Chronic restraint stress,CRS）模型,应用行为学、免疫荧光染色和Western blot技术重点观察电休克对内侧前额叶皮层中谷氨酸-谷氨酰胺循环的影响,可能为电休克抗抑郁的作用机制及分子靶点提供新证据。方法:1.本实验使用8周龄C57小鼠,随机分成四个组:（1）正常对照组（Control组）:选取8周龄的C57小鼠,自由饮水摄食;（2）慢性束缚应激组（CRS组）:选取同龄C57小鼠,给予慢性束缚应激2周;（3）慢性束缚应激组+假电休克组（CRS+Sham ECT组）:选取造模成功的抑郁小鼠,每天一次假电休克治疗即双耳夹夹住耳朵不给予相应的电流,连续10天;（4）慢性束缚应激+电休克治疗组（CRS+ECT组）:选取造模成功的抑郁小鼠,每天一次电休克治疗,连续治疗10天。2.采用旷场、糖水偏好和强迫游泳实验检测各组小鼠的抑郁样行为。3.使用高效液相色谱法（High performance liquid chromatography,HPLC）测定各组小鼠内侧前额叶皮层中谷氨酸和谷氨酰胺的含量变化。4.应用Western blot法检测各组小鼠内侧前额叶皮层中星形胶质细胞的GFAP蛋白以及谷氨酸转运体GLAST和GLT-1蛋白的表达变化。5.利用免疫荧光技术检测各组小鼠内侧前额叶皮层中星形胶质细胞GFAP蛋白表达情况。结果:1.行为学实验:与正常对照组相比,慢性束缚应激组小鼠表现出明显的抑郁样行为,包括糖水偏好度明显下降（P<0.001）,旷场实验中运动总距离和中心区域停留时间显著减少（P<0.01,P<0.001）,强迫游泳的不动时间明显延长（P<0.01）;与慢性束缚应激组相比,电休克治疗组小鼠糖水偏好度显著升高（P<0.001）,在旷场实验中运动总距离和中心区域停留时间有所增加（P<0.05）,在强迫游泳实验当中小鼠的不动时间明显缩短（P<0.05）;假电休克组与慢性束缚应激组小鼠相比,其行为学无明显变化。2.高效液相色谱实验:与对照组相比,小鼠经过慢性束缚应激以后,Glu水平明显升高（P<0.01）,Gln水平显著降低（P<0.001）;与慢性束缚应激组相比,电休克治疗组小鼠Glu水平降低（P<0.05）,Gln水平显著升高（P<0.001）,假电休克组与慢性束缚应激组小鼠相比,均无明显变化。3.Western blot实验:与对照组相比,慢性束缚应激组小鼠内侧前额叶皮层谷氨酸转运体蛋白（GLAST和GLT-1）表达量明显降低（P<0.0001,P<0.01）,以及星形胶质细胞标志物GFAP蛋白含量也降低（P<0.01）;与慢性束缚应激组相比,电休克治疗组小鼠谷氨酸转运体蛋白（GLAST和GLT-1）表达量显著增加（P<0.05）,以及星形胶质细胞标志物GFAP蛋白含量也显著增加（P<0.05）,假电休克组与慢性束缚应激组小鼠相比,以上蛋白均无明显变化。4.免疫荧光实验:与对照组相比,慢性束缚应激组中内侧前额叶皮层星形胶质细胞标志物GFAP蛋白表达降低（P<0.0001）;与慢性束缚应激组相比,电休克治疗组中内侧前额叶皮层星形胶质细胞标志物GFAP蛋白表达显著增加（P<0.001）,假电休克组与慢性束缚应激组小鼠相比,以上蛋白均无明显变化。结论:1.综合糖水偏好实验,旷场实验和强迫游泳实验三种行为学的实验结果,进一步明确了电休克治疗可以显著改善小鼠的抑郁样行为。2.电休克治疗可能通过逆转抑郁样小鼠内侧前额叶皮层的谷氨酸-谷氨酰胺循环障碍来改善小鼠的抑郁样行为。
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