利用生物信息学分析构建肝癌的免疫基因预后风险模型

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背景和目的:在全球范围内,肝癌已经成为最常见的恶性肿瘤之一。而中国的肝癌的发病人数居于世界肝癌患病人数的前列。通过以往的研究得知,与肝癌发生发展的因素很多,主要包括慢性肝炎病毒的感染、长期大量饮酒和食用了受到黄曲霉毒素污染的食物等。然而,我们中国主要以慢性乙型肝炎病毒感染为主。今年来,肿瘤的免疫广泛收到关注,并且,免疫治疗在多种癌症治疗中获得了不错的疗效。目前晚期肝癌的治疗手段有限,而肝脏作为一种特殊的免疫器官,因而,我们希望找到潜在的、有效的肝癌的免疫治疗模式。因此我们为了进一步深入的探索肝癌的免疫基因组,有助于发现与改善肝癌患者预后的免疫基因。而TCGA项目提供了大量HCC样本表达谱数据,结合与之匹配的临床信息,可以全面的进行HCC相关的免疫基因组学研究。方法:基于TCGA数据库,我们下载并且整合了具有完整临床信息的263名HCC患者的RNA数据和与之匹配的随访信息。通过limma包计算并确定了HCC差异表达的基因,结合在线免疫数据库IMMPORT筛选了与HCC的IRGs。随后进一步通过进行GO和KEGG功能富集分析,探索HCC的免疫相关基因的生物学功能。结合临床随访信息,通过单因素COX回归分析,筛选出了与HCC预后相关的IRGs。并且结合在线数据库Cistrome Cancer确定了与HCC预后密切相关的转录调节因子TF。通过生物分析的方法挖掘HCC的IRGs与TF之间潜在的调控机制。利用在线数据库cBioPortal进一步探索了这些HCC的IRGs的潜在分子特性。通过使用多因素COX回归分析,构建的HCC预后相关的免疫相关基因的COX比例风险预测模型。根据高低风险评分将病人分为高风险组和低风险组,并且结合TIMER在线数据库分析并可视化了6种肿瘤浸润免疫细胞的数量与高低风险亚组之间的关系。计算ROC曲线的AUC值是通过survivorROC R软件包计算的,采用独立的t检验测试临床参数之间的差异。所用的R语言版本为R 3.6.0,绘图所用的软件为cytoscap软件3.71。结果:基于HCC的RNA表达谱数据,确定了1988个差异表达的基因。其中203个差异表达的免疫相关基因。通过单因素分析,确定了69个免疫相关基因与HCC患者的临床结局显着相关。这些与肝癌预后相关的免疫基因主要参与炎症反应的调节和体液免疫反应。通过构建COX比例风险模型,分析确定了由(S100A8、IL7R、TNFRSF11B、JUND、CCL20、BIRC5、GHR、SERPINA3)构成的与HCC预后相关的免疫预后模型。该预后模型在HCC预后预测中表现良好,并且与病理分级,肿瘤TMN分期,临床分期相关。此外,基于IRGs的预后指标反映了几种类型的免疫细胞的浸润。结论:我们的结果筛选出了具有临床意义的多个关键的IRGs,构建了关于HCC的IRGs的风险预测模型,在一定程度上能有效的预测患者的预后。揭示了免疫的驱动因素,并证明了基于IRG的个性化免疫特征在HCC的识别,监测和预后中的重要性。
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