【摘 要】
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[背景]:支气管哮喘是由多种细胞、炎症因子参与的气道慢性炎性疾病,而其发病的具体机制仍未完全清楚。METRNL蛋白是近年来新发现的一个分泌蛋白,主要表达在皮肤黏膜等屏障组
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[背景]:支气管哮喘是由多种细胞、炎症因子参与的气道慢性炎性疾病,而其发病的具体机制仍未完全清楚。METRNL蛋白是近年来新发现的一个分泌蛋白,主要表达在皮肤黏膜等屏障组织、神经系统、脂肪细胞以及活化的巨噬细胞等部位,参与胰岛素抵抗、脂肪组织产热、神经生长等生理功能。最近研究表明METRNL在牛皮癣、类风湿性关节炎中表达升高,给小鼠皮下脂肪组织注射过表达METRNL基因的病毒可以引起皮下脂肪组织嗜酸性粒细胞的聚集增加,提示METRNL可能参与炎症、免疫性疾病,我们推测METRNL很可能参与了支气管哮喘的发病。[目的]:研究METRNL在支气管哮喘中的表达和作用。[方法]:通过ELISA法检测支气管哮喘患者及健康对照者血清、呼出气冷凝液(EBC)以及支气管哮喘模型小鼠血清、肺泡灌洗液(BALF)中METRNL水平;H&E染色及肺泡灌洗液计数鉴定小鼠肺组织炎症情况;免疫组化检测小鼠肺组织METRNL表达和分布;RT-PCR及WB、细胞增殖实验(CCK-8)等方法研究小鼠肺泡巨噬细胞(MH-S)METRNL表达的调控机制以及其在支气管哮喘中的功能。[结果]:我们研究发现支气管哮喘患者血清METRNL水平较健康对照明显升高,其升高水平和哮喘患者肺功能指标如FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、PEF呈负相关,和BMI、年龄等无关,同时血清METRNL水平和哮喘患者病情控制水平相关,与健康对照组相比,部分控制组和未控制组哮喘患者血清METRNL水平明显升高,而控制组哮喘患者血清METRNL无明显升高。哮喘患者EBC中METRNL水平较健康对照组有升高趋势,但无显著差异。急性哮喘模型小鼠BALF及血清中METRNL水平较对照组均明显升高。哮喘小鼠肺组织免疫组化染色(连续切片抗CD68+抗METRNL双染)显示METRNL主要表达在肺组织增多的巨噬细胞,肺泡上皮细胞也有少量表达。细胞实验研究显示IL-4及IL-13能上调小鼠肺泡巨噬细胞(MH-S)mRNA和蛋白的表达,并有浓度和时间依懒性;IL-4及IL-13可以上调MH-S细胞METRNL蛋白的分泌。进一步研究发现IL-4及IL-13调控MH-S细胞METRNL的表达可能和JAK-STAT信号通路有关,加入JAK-STAT通路抑制剂Ruxolitinib后,IL-4及IL-13上调MH-S细胞METRNL表达的作用被抑制,同时JAK-STAT通路中STAT6的磷酸化被抑制。METRNL蛋白对人支气管上皮细胞(16HBE)及小鼠肺泡巨噬细胞(MH-S)细胞增殖无明显影响;但METRNL蛋白可以上调人支气管上皮细胞趋化因子受体CCR3的表达。[结论]:METRNL在支气管哮喘中巨噬细胞表达上调,并可能通过调控支气管上皮细胞趋化因子受体CCR3的表达参与支气管哮喘的发病过程。
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