【摘 要】
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Hippo信号通路是最早在果蝇中发现的,可以调控器官大小,组织发育,细胞增殖和肿瘤发生发展的重要信号通路。近年来,大量研究表明Hippo信号通路在免疫系统中也发挥着重要的作用,其中,该通路的关键激酶Mst1缺失的病人表现为免疫缺陷综合征。前期研究发现在细菌感染时,巨噬细胞会通过细胞膜上的模式识别受体TLRs激活Mst1/2激酶,活化的Mst1/2激酶进一步通过PKC-LyGDI-Rac1-TRAF
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Hippo信号通路是最早在果蝇中发现的,可以调控器官大小,组织发育,细胞增殖和肿瘤发生发展的重要信号通路。近年来,大量研究表明Hippo信号通路在免疫系统中也发挥着重要的作用,其中,该通路的关键激酶Mst1缺失的病人表现为免疫缺陷综合征。前期研究发现在细菌感染时,巨噬细胞会通过细胞膜上的模式识别受体TLRs激活Mst1/2激酶,活化的Mst1/2激酶进一步通过PKC-LyGDI-Rac1-TRAF6信号,促进线粒体募集到吞噬体上,诱导产生大量杀伤性活性氧物质（ROS）,杀灭吞噬体中的细菌。但是当我们对Mst1/2缺失的巨噬细胞进行表型分析时发现,Mst1/2缺失的巨噬细胞与野生型巨噬细胞相比,基础ROS水平升高,更易发生氧化损伤,衰老和死亡。这说明在巨噬细胞中Mst1/2不仅能促进ROS的产生,还能调控消除过量的ROS以保护巨噬细胞,但是Mst1/2如何在巨噬细胞中消除活性氧物质的产生还尚未可知。ROS在巨噬细胞中的作用是一把“双刃剑”,除了杀菌抗感染作用外,当其产生过多就会导致巨噬细胞走向死亡,因此在巨噬细胞中必然存在多种机制清除过多的ROS。Nrf2是调节细胞氧化应激反应的重要转录因子,通过调控多种抗氧化基因表达,清除ROS,保护细胞免受氧化应激损伤。Nrf2的蛋白水平主要受Keap1的调控。在体外激酶实验中我们发现Mst1/2能够磷酸化Keap1的三个苏氨酸和一个丝氨酸,当把这四个氨基酸突变成丙氨酸后Keap1不能形成二聚体和多聚体。同时我们也检测了突变后的Keap1与Nrf2的结合减弱,并且Nrf2的泛素化水平减弱,细胞中的Nrf2蛋白稳定性增加,从而促使更多抗氧化基因表达来保护细胞免受氧化损伤。综上所述本文主要讲述了巨噬细胞在受到细菌感染后能够激活Mst1/2,活化的Mst1/2不仅能够促进ROS的产生还能够通过Mst1/2-Keap1-Nrf2信号通路清除过多的ROS使巨噬细胞中保持氧化应激稳态,从而能够更好的行使功能。
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