【摘 要】
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研究背景和研究目的皮肤质量约占成人体重的16%,是人体中最大的器官。当皮肤组织遭受到创伤时,成纤维细胞通过分裂、增殖,向受损部位进行迁移,并产生细胞外基质,以形成瘢痕组织来进行创伤缺口的填补。此时,肉芽组织发生纤维化,逐渐形成致密的纤维结缔组织,而皮肤微血管闭合、退化甚至消失。瘢痕组织的形成不仅影响着人们的心理健康和正常生活,也影响着皮肤正常的生理功能。真皮成纤维细胞是由胚胎时期的间充质细胞分化而
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研究背景和研究目的皮肤质量约占成人体重的16%,是人体中最大的器官。当皮肤组织遭受到创伤时,成纤维细胞通过分裂、增殖,向受损部位进行迁移,并产生细胞外基质,以形成瘢痕组织来进行创伤缺口的填补。此时,肉芽组织发生纤维化,逐渐形成致密的纤维结缔组织,而皮肤微血管闭合、退化甚至消失。瘢痕组织的形成不仅影响着人们的心理健康和正常生活,也影响着皮肤正常的生理功能。真皮成纤维细胞是由胚胎时期的间充质细胞分化而来的,是疏松结缔组织的主要细胞成分;真皮成纤维细胞具有较强的分裂增殖能力,能够促进表皮细胞的增殖与成熟,在调节表皮细胞形态及真皮重组方面发挥重要作用。细胞内源性次氯酸主要通过参与蛋白质的修饰来调控信号转导和细胞命运,细胞内源性次氯酸对蛋白质修饰水平的失衡将导致多种疾病。研究初期,我们对具有不同细胞器靶向性的次氯酸探针于真皮成纤维细胞中进行了批量的筛选,发现了一种能够诱导真皮成纤维细胞分化为血管内皮细胞的线粒体靶向型次氯酸探针CPP。而缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）作为具有转录活性的核蛋白,通过调控一系列靶基因的表达来参与调控血管内皮细胞的增殖、存活和迁移,与血管内皮细胞的功能和命运息息相关。因此,在本研究中我们拟利用小分子化合物CPP为主要的分子工具,旨在探究内源性线粒体次氯酸诱导真皮成纤维细胞向血管内皮细胞分化的分子机制,为促进皮肤血管生成及重塑修复提供新线索,为研发具有促进皮肤血管生成和重塑作用的新药先导化合物奠定基础。研究内容1.化合物CPP诱导真皮成纤维细胞成血管的形态学鉴定;2.检测血管内皮细胞和真皮成纤维细胞相关生物标志物的水平变化以检验化合物CPP诱导真皮成纤维细胞分化为血管内皮细胞的能力;3.检测化合物CPP处理真皮成纤维细胞后各促血管生成因子的水平变化;4.探究化合物CPP诱导真皮成纤维细胞中各促血管生成因子发生上调的分子机制;5.探究化合物CPP诱导真皮成纤维细胞中HIF-1α水平发生上调的分子机制;6.探究化合物CPP介导HIF-1α蛋白由细胞核向线粒体转位的分子机制;7.探究化合物CPP是否通过诱导线粒体功能相关基因表达发生上调来调控细胞分化。研究方法1.通过倒置相差显微镜来观察细胞的形态;2.通过SRB实验来检测细胞的存活率;3.通过Matrigel基质胶实验来检测体外诱导血管生成的情况;4.通过点扫描共聚焦显微镜来检测相关蛋白的共定位情况;5.通过点扫描共聚焦显微镜来检测血管内皮细胞和真皮成纤维细胞相关标志物的水平变化;6.通过免疫印迹实验（Western blot）来检测血管内皮细胞和真皮成纤维细胞相关标志物的水平变化;7.通过免疫印迹实验（Western blot）来检测真皮成纤维细胞中下游相关促血管生成因子的水平变化;8.通过免疫印迹实验（Western blot）来检测真皮成纤维细胞中HIF-1α蛋白的水平变化;9.通过RT-PCR实验来检测HIF-1α、下游促血管生成因子及线粒体功能相关基因mRNA的水平变化。实验结果1.化合物CPP与真皮成纤维细胞线粒体共定位;2.CPP诱导人真皮成纤维细胞成血管;3.CPP诱导真皮成纤维细胞向血管内皮细胞分化;4.CPP诱导真皮成纤维细胞中各促血管生成因子的表达;5.CPP以浓度和时间依赖性方式诱导真皮成纤维细胞HIF-1α蛋白的表达。
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