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目的：药物成瘾已是当今世界性医学难题，严重威胁人们的生活与健康。麻黄碱是当今世界新一代毒品，在世界很多地区蔓延，并且有明显增加的趋势。目前为止仍没有快速、有效、彻底的戒断方法来治疗药物成瘾。为了探寻新的、高效的药物成瘾戒断方法，大量研究在逐步探索药物成瘾的具体神经生理学机制，期望能够找到其成瘾的神经机制，从而为戒断治疗提供科学依据。因此，对慢性麻黄碱成瘾神经机制的研究十分重要。我们运用行为学观察测量，静息态BOLD-fMRI和分子生物学三种技术相结合的方法，研究恒河猴慢性麻黄碱成瘾后，与渴求相关的奖赏、学习记忆、认知控制等行为有关的前额叶皮质和海马脑区的功能情况，同时检测该脑区相关蛋白的变化情况。探讨麻黄碱慢性成瘾的可能功能联接途径及相关神经分子机制，为后期戒断干预治疗提供客观的理论依据。 材料与方法：建立恒河猴麻黄碱慢性成瘾模型并对其进行行为学观察：臀部肌肉注射麻黄碱，连续给药8周，制成麻黄碱慢性成瘾恒河猴模型，并对正常组和模型组恒河猴成瘾前后进行行为学观察。再对恒河猴进行脑静息态BOLD-fMRI扫描：数据分析以双侧前额叶皮质及海马作为静息态功能连接分析的种子区，探索慢性麻黄碱成瘾恒河猴前额叶皮质及海马脑区功能连接网络的变化，从大脑静息态脑区功能网络的角度揭示麻黄碱成瘾对大脑神经环路的影响。最后对恒河猴进行脑部解剖，观察恒河猴前额叶皮质、海马脑区神经元的变化，同时检测恒河猴前额叶皮质和海马区相关蛋白（CREB, CRF）的表达情况：通过real-time PCR及Western-blot检测正常组和模型组恒河猴前额叶皮质、海马脑区CREB及CRF mRNA和蛋白的表达情况。 结果： 1.麻黄碱慢性成瘾后恒河猴饮食量显著减少，体重明显下降，同时行为上表现为刻板行为增多、易激惹、倦怠、蜷卧等状态，与人应用毒品成瘾后出现的食欲下降，身体消瘦，行为兴奋，精神异常等症状相一致，证明本次实验造模成功。 2.脑静息态BOLD-fMRI结果表明，与正常组相比静息态下麻黄碱成瘾恒河猴前额叶的全脑功能连接网络已发生显著变化，其中前额叶皮质与双侧内侧前额叶、右侧岛叶、双侧顶叶及双侧海马等脑区功能连接增强（强化），而与前扣带回、双侧内侧眶额叶、双侧小脑等脑区的功能连接减低（受损）。其中功能连接改变差异最为明显的脑区包括：海马、前扣带回、内侧前额叶-眶额回及岛叶。 3.脑静息态BOLD-fMRI结果表明，麻黄碱成瘾恒河猴相对于正常对照组恒河猴的海马全脑功能连接差异脑区中，功能连接增强（强化）的脑区包括：右侧内侧前额叶、双侧眶额叶、前扣带回、双侧岛叶、右纹状体、左丘脑、双侧顶叶及小脑等脑区，而与左侧颞叶脑区的功能连接减低（受损）。其中差异最为明显的脑区包括：内侧前额叶-眶额回、纹状体、内侧前额叶-额中回及前扣带回。 4.组织细胞HE染色显示，麻黄碱具有神经细胞毒性，可引起神经元变性，凋亡，直接损伤神经细胞。 5.免疫荧光结果显示，在前额叶皮质及海马脑区中，CREB表达在细胞核中，CRF在细胞浆内有表达。 6.通过real-time PCR及Western-blot发现，成瘾后在前额叶皮质中的CREB及CRF mRNA及蛋白均表达升高，在海马脑区也同样表达上升。 结论： 1.本研究使用小剂量药物递增的方法成功建立恒河猴麻黄碱慢性成瘾模型。 2.麻黄碱慢性成瘾后恒河猴的体重变化和行为改变均十分明显，成瘾后的恒河猴体重明显下降，异常行为增多，主要表现为刻板运动和易激惹等特征性行为症状。 3.通过脑静息态BOLD-fMRI显示，与前额叶皮质以及海马功能连接上升（强化）的脑区在成瘾中主要执行动机驱动，奖赏，学习记忆等功能，而与执行认知控制功能的脑区连接下降（弱化）。表明异常的神经环路导致麻黄碱成瘾后对毒品相关信息的放大、强化作用，以及认知控制功能的弱化、损害可能是麻黄碱成瘾的主要神经机制之一。 4.通过脑静息态BOLD-fMRI发现，在前额叶皮质和海马脑区均表现为与渴求有关的奖赏以及动机驱动的功能环路出现功能异常强化，表明其可能发挥着同样的功能作用，呈同步效应，具有高度相关性。提示前额叶皮质、海马可能是作为一个整合的神经回路（海马-前额叶回路）在麻黄碱慢性成瘾中发挥作用。 5.通过HE染色显示，麻黄碱慢性成瘾后，前额叶皮质及海马脑区中的神经元形态发生变化，麻黄碱可直接损伤神经细胞，导致神经细胞变性，凋亡。 6.前额叶皮质、海马脑区中CREB和CRF的上调可能介导了麻黄碱成瘾的行为过程和相应脑区神经功能改变，是麻黄碱慢性成瘾的重要分子机制之一。 7.综合成瘾恒河猴的行为症状、脑静息态BOLD-fMRI及qRT-PCR和Western Blot检测的结果分析，验证了成瘾恒河猴行为改变与脑功能变化及分子调控的相互关系。本研究结果提示，前额叶皮质、海马脑区是麻黄碱慢性成瘾的重要神经解剖结构，并参与了成瘾的神经功能调控；前额叶皮质、海马脑区中的CREB和CRF表达的变化是麻黄碱慢性成瘾的重要分子机制，其上调可能参与了麻黄碱慢性成瘾的生理病理和行为过程。