目的:精神分裂症是一种常见的精神疾病,其发病机制复杂,多种信号通路及关键分子参与其中。有研究报道,精神分裂症患者脑内皮质区域组胺H1受体表达量下调,且脑脊液中组胺代谢物含量增加。此外,某些抗精神分裂症药物亦对组胺H1受体有拮抗作用,提示组胺及其H1受体有可能参与到了精神分裂症的发病过程当中。组胺H1受体在血管内皮细胞上高表达,而血管内皮细胞作为脑内广泛分布的神经血管单元的重要组成部分,在调控神经活动中发挥了不可或缺的作用。因此,本实验利用Cre/LoxP技术,选择性的改变血管内皮细胞上的组胺H1受体的表达,进而探讨血管内皮细胞上组胺H1受体在精神分裂症中的作用。方法:1)将Cdh5-Cre小鼠与Hrh1f/f小鼠交配,得到血管内皮细胞组胺H1受体功能缺失小鼠。2)利用行为学手段检测血管内皮细胞组胺Hi受体功能缺失后小鼠行为学表型的变化。3)利用电生理学方法检测小鼠内侧前额叶皮层及海马区锥体神经元的膜特性与突触传递变化。4)利用免疫组织化学手段检测小鼠血管结构变化及相关脑区胶质细胞激活情况。结果:特异性敲除血管内皮细胞组胺H1受体以后,小鼠出现发育障碍现象,无法存活至成年,因此本实验中均采用血管内皮细胞组胺H1受体功能缺失小鼠(Cdh5-cre;Hrh1f/n mice)作为实验鼠,而以同窝不表达Cre基因的小鼠(Hrh1f/n mice)为对照鼠。行为学结果显示,与对照组小鼠相比,实验鼠在固定时间内的运动量减少,但其运动能力、焦虑及抑郁水平均无变化。此外,实验鼠的认知功能也出现了损害。另外,相比于对照组小鼠,实验鼠的社交能力下降,表现出社交淡漠等表型,并伴随有筑巢能力的下降以及快感缺失。最后,前脉冲抑制实验表明实验小鼠对外界刺激的反应能力下降。进一步,通过电生理实验,我们发现实验鼠的前额叶皮层及海马区锥体神经元兴奋性突触传递下降。并且,我们在以上脑区检测到了血管结构破坏和小胶质细胞、星形胶质细胞的激活。结论:血管内皮细胞组胺H1受体功能缺失小鼠表现出以运动量下降、社交情感淡漠以及前脉冲抑制受损为代表的精神分裂症阴性症状,并伴随有认知功能的损害。这些表型可能是由于血管内皮细胞组胺H1受体功能受损导致的血管结构受损,诱发相关脑区胶质细胞激活进而引起对应脑区突触传递异常而导致的。