【摘 要】
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肺癌是最常见的恶性肿瘤,也是我国与全世界人群的主要死亡原因之一。对于肺癌发生的机制研究以及治疗靶点的筛选一直是世界范围内的热点。前期研究发现经典Wnt/β-catenin信号在非小细胞肺癌（NSCLC）中被异常激活。该信号的核心调控因子Pygo家族成员Pygo2被认为是人类肺癌Wnt信号被异常激活的重要因素。然而,Pygo1在人类肺癌中的作用尚不清楚。在本研究中,我们结合生物信息学分析,利用肺癌患
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肺癌是最常见的恶性肿瘤,也是我国与全世界人群的主要死亡原因之一。对于肺癌发生的机制研究以及治疗靶点的筛选一直是世界范围内的热点。前期研究发现经典Wnt/β-catenin信号在非小细胞肺癌（NSCLC）中被异常激活。该信号的核心调控因子Pygo家族成员Pygo2被认为是人类肺癌Wnt信号被异常激活的重要因素。然而,Pygo1在人类肺癌中的作用尚不清楚。在本研究中,我们结合生物信息学分析,利用肺癌患者样本、肿瘤细胞系和小鼠成瘤动物模型进行研究,获得以下研究结果:（1）利用Kaplan-Meier Plotter公共数据库分析Pygo1的表达与肺癌患者总生存期（OS）的关系,发现较高的Pygo1表达和较低的患者存活率之间存在显著的相关性;利用多维癌症基因组学数据的开放平台c Bio Portal分析发现Pygo1在17个来源中的5718名肺癌患者样本中存在23种不同的突变。这些数据提示Pygo1与肺癌的发生密切相关。（2）通过Western blot和免疫组化证明,在早期人类非小细胞肺癌的病理组织样本中,Pygo1蛋白在不同病理级别的癌组织中较癌旁正常组织显著上调。Pygo1的表达增加与持续的β-catenin蛋白高水平核信号有关。（3）在肺癌细胞A549中过表达Pygo1促进了G1/S期细胞的转化,进而加速了细胞增殖同时减少凋亡;并伴有细胞周期相关蛋白Rb、p16、p53和p27Kip1的表达下调,Cyclin E1的表达增加。这些结果提示Pygo1通过加速细胞增殖而促进肺癌的发生。（4）迁移、细胞划痕实验以及癌细胞克隆形成分析显示,Pygo1过表达增强了肺癌细胞的侵袭和迁移能力以及体外克隆的形成,同时抑制了E-cadherin的表达。（5）Pygo1在肺癌细胞中的过表达导致β-catenin/TCF4复合体增加,并上调了下游靶基因cyclin D1、c-Myc和Survivin的表达。（6）通过构建裸鼠体内成瘤实验发现,Pygo1过表达促进了移植瘤模型的致瘤性。同时,Wnt抑制剂的联合使用部分阻断了Pygo1过表达的作用。综上所述,我们认为Pygo1通过经典Wnt/β-catenin途径影响人非小细胞肺癌的发生,为肺癌病理研究提供了新的线索的同时也为肺癌未来的防治提供了一个潜在的靶标。
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