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研究背景:类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一种目前病因尚不明确的自身免疫性疾病,发病机制迄今未能完全阐明。早期生长反应蛋白-2（Early growth response protein-2,Egr-2）和Egr3协同调节机体炎症控制与抗原诱导的T/B细胞活化增殖,可直接调控细胞因子信号抑制子 1（suppressor of cytokine signaling 1,SOCS1）和 SOCS3,从而抑制信号转导与转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1,STAT1）/STAT3,抑制辅助性T细胞1（help T cell 1,Th1）和Th17细胞的增殖分化,减少炎性细胞因子释放。RA属中医“痹病”范畴,寒湿痹阻证在RA的病变过程中常见。温经通络法为RA寒证有效治法之一。在前期研究过程中,运用温经通络法,以加味芍甘附子汤为手段干预RA寒湿痹阻证有效,而JAK/STAT信号通路参与其干预机制,与Egr2/Egr3作用通路交叉。但温经通络法作用机制与Egr相关性未有相关报道。目的:以Egr2/Egr3-SOCS1/SOCS3-STAT1/STAT3炎性通路为研究基点,探讨温经通络法干预RA寒湿痹阻证的分子生物学机制,进一步明确Egr2/Egr3在RA当中的作用。方法:纳入符合标准的RA患者72例,随机分为治疗组与对照组。对照组予甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）和/或来氟米特（leflunomide,LEF）,治疗组在对照组基础上联合加味芍甘附子汤,疗程为12周;进行（1）温经通络法对RA寒湿痹阻证的临床疗效评价:记录患者一般体征及安全性指标,并进行相关实验室指标的测定;DAS28评分;ACR（20/50/70）达标率;类风湿关节炎（寒湿痹阻）中医证候的评分;肌肉骨骼超声（MSUS）评价;（2）温经通络法对Egr2/Egr3相关炎性通路的干预作用:ELISA法测定外周血血清中IL-17A、IFN-γ、TGF-β、IL-6的表达;提取外周血CD4+T细胞,RT-qPCR测定 Egr2/Egr3、SCOS1/SOCS3、STAT1/STAT3 mRNA 在 CD4+T 细胞中表达;流式细胞仪测定CD4+IFN-γ+（Th1）细胞以及CD4+IL17A+（Th17）细胞变化。结果:纳入RA寒湿痹阻证活动期患者72例,其中脱落病例12例,治疗组6例,对照组6例,完成试验的总有效病例为60例,其中对照组30例,治疗组30例。治疗前两组患者在人口学特征以及临床特征等方面比较均无统计学差异,具有可比性。1温经通络法对RA寒湿痹阻证的临床疗效评价临床症状评价:与治疗前比较,治疗组和对照组在治疗后的晨僵时间、关节疼痛及肿胀个数、VAS评分均降低（P＜0.05）。治疗后治疗组晨僵时间、关节肿胀个数及VAS评分较对照组降低（P＜0.05）。MSUS评价:指关节滑膜增生受累数MCPJ在治疗组和对照组（142/240,59.16%;131/240,54.58%）均高于 PIPJ（25/240,10.42%;8/240,3.33%）;治疗后治疗组和对照组MCPJ滑膜增生受累个数（81/240,33.75%;56/240,23.33%）较治疗前减少（P＜0.05）,滑膜增生程度分级情况均较前降低（P＜0.05）,但治疗后两组之间比较无差异（P＞0.05）;PIPJ滑膜增生受累个数较前无明显差异;两组血流信号未见明显异常。中医证候积分:两组治疗后的总积分较治疗前降低（P＜0.01）,治疗组总有效率（96.67%）显著高于对照组（66.67%）;对中医证候评分的各维度统计结果提示,治疗组在晨僵、关节肿胀、关节疼痛、关节压痛、关节作冷、畏恶风寒、肢体不温等方面优于对照组（P＜0.05）。疾病活动度评价:治疗组和对照组均能够改善DAS28评分（P＜0.05）,虽两组之间对比无明显差异（P＞0.05）,但治疗组在总体有效率方面优于对照组（P＜0.05）。ACR（20/50/70）达标率:治疗组ACR70达标4例,ACR50达标14例;ACR20达标5例,ACR20未达标7例,总有效率为76.67%;对照组ACR70达标0例,ACR50达标15例;ACR20达标5例,ACR20未达标10例,总有效率为66.67%。两组之间无统计学差异（P＞0.05）。HAQ评分:两组治疗后HAQ评分较治疗前均降低（P＜0.01）,治疗后两组HAQ积分无明显差异（P＞0.05）。2温经通络法对Egr2/Egr3相关炎性通路的干预作用血清炎性因子:两组治疗后IFN-γ水平明显降低（P＜0.01）,治疗前两组IFN-γ差异有统计学意义,两者不具有可比性（P＞0.05）。两组治疗后IL-6、IL-17A、TGF-β水平明显降低（P＜0.01）,两组间比较均无明显差异（P＞0.05）。CD4+T 细胞 mRNA 变化:两组治疗后 Egr2/Egr3 mRNA、SCOS1/SOCS3mRNA相对表达量均显著增加（P＜0.05）;STAT1/STAT3mRNA相对表达量均显著下降（P＜0.05）,治疗后组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。Th1/Th17 细胞增殖分化:治疗组的 Th1（CD4+IFN-γ+）细胞、Th17（CD4+IL-17A+）细胞在CD4+T细胞中所占的比例在治疗前后无明显差异（P＞0.05）;对照组的Th1（CD4+IFN-γ+）细胞、Th17（CD4+IL-17A+）细胞所占比值均升高（P＜0.05）;两组Th1（CD4+IFN-γ+）细胞和Th17（CD4+IL-17A+）细胞在CD4+T细胞中所占的比例无统计学差异（P＞0.05）。结论:1.温经通络法联合传统DMARDs药在治疗RA寒湿痹阻证患者有效以加味芍甘附子汤联合传统DMARDs药在改善RA寒证患者全身症状及体征方面优于单用传统DMARDs药,且无明显肝肾损害;2.Egr2/Egr3-SOCS1/SOCS3-STAT1/STAT3炎性通路参与RA寒湿痹阻证的发病过程加味芍甘附子汤联合传统DMARDs药可通过调控上游基因Egr2/Egr3mRNA的表达,上调 SOCS1/SOCS3mRNA 的表达含量,降低 STAT1/STAT3mRNA,抑制 Th1、Th17细胞的增殖分化,从而下调炎性因子IFN-γ、IL-17A、IL-6、TGF-β的表达,达到抑制RA寒湿痹阻证患者的炎性反应,延缓病情的作用。