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HsDHODH（人类二氢乳清酸脱氢酶）是治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病的重要靶标，其抑制剂可被用于治疗该系列疾病，然而至今却仍无特效HsDHODH抑制剂药物被发现。本文通过分子对接，在对先导化合物共晶结构解析基础上，设计合成了一系列结构新颖的基于三氮唑骨架的潜在HsDHODH抑制剂。值得一提的是，这是首次以三氮唑母核作为HsDHODH抑制剂的系统研究，并结合化学生物学手段对其进行构效分析与总结。 本研究主要内容包括：⑴基于计算机药物辅助设计将得到的先导化合物1-丁酰基-3-(4-氯苯基)-5-甲硫基-1H-1，2，4-三氮唑(1a)结构中三氮唑环作为母核，通过先导化合物与HsDHODH复合物的晶体结构分析，设计改造思路，合成了两个系列靶向HsDHODH的三氮唑母核衍生物（A系列和B系列），旨在提高其对HsDHODH的抑制活性。⑵针对先导化合物在辅酶Q结合位点通道处的疏水部分和亲水部分分别进行改造，设计合成的化合物分为苯基取代的三氮唑系列和嘧啶基取代的三氮唑系列两部分。新化合物的结构经1H-NMR，13C-NMR和HRMS确认。体外酶水平测试数据表明，苯甲酸取代三氮唑化合物3-(2-羟基甲酰基苯基)-5-苄硫基-1H-1，2，4-三氮唑(1i)显示较好的抑制活性，IC50为6.9μM，1-呋喃甲酰基-3-(4-三氟甲基苯基)-5-乙硫基-1H-1，2，4-三氮唑(1p)的抑制活性IC50值可达1.5μM。通过培养化合物3-(3-羟基甲酰基苯基)-5-乙硫基-1H-1，2，4-三氮唑(1b)与HsDHODH的复合物晶体结构可以清晰的揭示该系列抑制剂与激酶的作用机制。构效分析表明:在亲水端苯环上引入邻位羧基有利于与口袋深处极性氨基酸产生氢键相互作用而增加抑制活性;在苯环对位引入三氟甲基可较好的填充酶口袋深处一小的疏水空腔;三氮唑环上的氮原子在一定程度上可与极性氨基酸通过一水分子形成盐桥作用;疏水端引入芳香环苄基和呋喃甲酰基均有利于增强与酶口袋入口处疏水区域的疏水相互作用，从而提高抑制活性;同时，为较好的嵌入到酶口袋中，小分子化合物在CoQ活性位点处也有可能会发生构型旋转。这些结论为今后HsDHODH抑制剂的进一步深入研究提供了宝贵的借鉴经验。