【摘 要】
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研究目的 阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种常见的神经退行性疾病,神经炎症是AD的核心病理机制之一。多项研究证实,炎症因子白细胞介素6（Interleukin-6,IL-6）与AD患者的认知障碍有密切关系。本研究构建IL-6敲除的5×FAD（5×FAD;IL-6-/-）小鼠,初步探究IL-6敲除对5×FAD小鼠的学习记忆能力及AD样病理变化的作用。研究方法 1)将I
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研究目的 阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种常见的神经退行性疾病,神经炎症是AD的核心病理机制之一。多项研究证实,炎症因子白细胞介素6（Interleukin-6,IL-6）与AD患者的认知障碍有密切关系。本研究构建IL-6敲除的5×FAD（5×FAD;IL-6-/-）小鼠,初步探究IL-6敲除对5×FAD小鼠的学习记忆能力及AD样病理变化的作用。研究方法 1)将IL-6+/-小鼠与5×FAD小鼠杂交,得到5×FAD;IL-6+/-与IL-6+/-子代小鼠后杂交得到5×FAD;IL-6-/-小鼠,并选用3月龄及10月龄子代小鼠进行实验。2)进行开放旷场、新物体识别、水迷宫、Y迷宫自发交替、条件恐惧等行为学实验,评估IL-6基因敲除对5×FAD小鼠认知记忆的影响。3)利用HE染色检测小鼠脑组织病理学变化,Aβ、NeuN免疫组化染色检测小鼠海马及皮质的老年斑沉积情况及神经元数量变化。Aβ、Ibal免疫荧光双染检测小鼠小胶质细胞对Aβ的吞噬情况。4)利用qRT-PCR检测小鼠大脑中IL-1α、IL-1β、TNF-α等炎症因子的mRNA水平变化。5)采用免疫组化染色检测小鼠大脑中IL-1α、IL-1β、TNF-α等炎症因子的蛋白水平变化。研究结果 1)得到5×FAD;IL-6-/-模型小鼠（3月龄n=20,10月龄n=17）及同窝对照小鼠（5×FAD小鼠3月龄n=26,10月龄n=24）。2)新物体识别实验中,3月龄5×FAD;IL-6-/-小鼠的探索指数升高（P＜0.05）;Morris水迷宫空间探索结果显示,3月龄5×FAD;IL-6-/-小鼠目标象限停留时间（P＜0.05）及穿台次数（P＜0.05）显著增加。场景相关条件性恐惧测试结果显示,3月龄（P＜0.05）及10月龄（P＜0.05）5×FAD;IL-6-/-小鼠僵直时间百分比显著增加,线索相关条件恐惧测试结果显示,3月龄（P＜0.05）及10月龄（P＜0.05）5×FAD;IL-6-/-小鼠与同月龄5×FAD小鼠相比僵直时间百分比显著增加,表明IL-6敲除延缓了 5×FAD小鼠的记忆减退。3)6E10免疫组化显示IL-6敲除减少了 3月龄及10月龄5×FAD小鼠海马（P＜0.01）及皮层（P＜0.001）的Aβ沉积。NeuN免疫组化显示IL-6敲除逆转了 3月龄及10月龄5×FAD小鼠海马（P＜0.001）及皮层（P＜0.001）的神经元数量减少。免疫荧光双染结果表明,5×FAD;IL-6-/-小鼠Aβ斑块周围小胶质细胞被激活且数量增加,小胶质细胞迁移和吞噬能力增强。4)小鼠大脑中炎症因子的mRNA水平检测结果显示,3月龄5×FAD;IL-6-/-小鼠的促炎细胞因子IL-1α（P＜0.001）、IL-1β（P＜0.001）、TNF-α（P＜0.05）的mRNA水平均有明显下降,抗炎细胞因子IL-4（P＜0.01）、IL-10（P＜0.001）的mRNA水平明显增加;10月龄5×FAD;IL-6-/-、鼠的促炎细胞因子IL-1α（P＜0.001）、IL-1β（P＜0.001）、TNF-α（P＜0.01）的mRNA水平均有明显下降,抗炎细胞因子IL-4（P＜0.01）、IL-10（P＜0.001）的mRNA水平明显增加,以上结果表明IL-6敲除改善了 5×FAD小鼠大脑的炎症状态。5)小鼠大脑中炎症因子的蛋白水平变化检测结果显示,3月龄5×FAD;IL-6-/-小鼠的促炎细胞因子 IL-1α（P＜0.05）、IL-1β（P＜0.01）、IFN-γ（P＜0.001）的的阳性表达显著降低,抗炎细胞因子IL-4（P＜0.001）、IL-10（P＜0.01）的阳性表达显著增加。10月龄5×FAD;IL-6-/-小鼠的促炎细胞因子IL-1α、IL-1β、TNF-α、IFN-γ的阳性表达显著降低（均P＜0.001）,抗炎细胞因子IL-4、IL-10的阳性表达显著增加且差异具有统计学差异（均P＜0.001）。以上结果显示IL-6敲除改善了5×FAD小鼠大脑的炎症状态。结论IL-6基因敲除可明显改善3月龄5×FAD小鼠的空间记忆及情景记忆能力,和小鼠大脑的病理损伤,减少海马及皮质中Aβ沉积,增加神经元数量,同时激活小胶质细胞增强其吞噬能力,改善大脑神经炎症状态。IL-6在5×FAD小鼠的病理过程中发挥重要作用,IL-6敲除对5×FAD小鼠的学习记忆能力及AD样病理变化有改善作用。
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