抑郁症是一种常见的情绪障碍，随着现代社会生活方式和心理环境的变化，抑郁症的发病率在全球范围内逐年增加，但目前已上市的抗抑郁药物的临床疗效仍不令人满意。课题组前期研究发现，佐太及其主要成分β-HgS能够明显改善小鼠在慢性束缚应激（Chronic restraint stress，CRS）或慢性不可预测温和应激（Chronic unpredictable mild stress，CUMS）环境下的抑郁样行为，但β-HgS与临床抗抑郁药联合使用，是否能够提高临床药物的疗效，仍不明确。因此，本论文拟解决的科学问题是“β-HgS是否具有增强临床抗抑郁药物的抗抑郁作用？其可能的作用途径是什么？”。
　　本研究首先通过CRS模拟的可预测压力与CUMS模拟的不可预测压力联合刺激小鼠，通过分析联合压力刺激对小鼠行为学、神经递质、脑源性神经营养因子、炎症因子、抗氧化水平和肠道微生物组成等方面的影响，评估联合刺激对小鼠抑郁样症状产生的影响。随后，为了探讨β-HgS与临床药物抗抑郁药联用对压力刺激小鼠抑郁样症状产生的影响，分别选用临床抗抑郁一线药物舍曲林和丙咪嗪，与β-HgS联用。通过行为学实验测试，研究联合药物对可预测压力和不可预测压力共同刺激下小鼠抑郁样症状的产生影响;通过免疫荧光技术检测了药物联用与压力应激小鼠的海马各亚区结构、少突胶质细胞、神经元细胞和糖皮质激素受体(Gucocorticoid receptor，GR)的影响;通过测定抑郁症发生、发展相关的生理学指标，包括小鼠大脑皮层中的单胺神经递质、海马体中的脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）、下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis，HPA轴）中的核心激素、血清中的免疫因子、氧化应激指标及肠道菌群多样性，探讨联合用药对抑郁样行为影响的作用途径。
　　通过上述试验研究，本论文获得的主要研究结果如下:
　　1.CRS+CUMS联合应激能够诱导小鼠产生抑郁症状，且抑郁程度高于单一刺激应激。CRS+CUMS联合应激处理3周后，小鼠体重下降明显，糖水偏爱率降低，强迫游泳实验(Force swimming test，FST)和悬尾实验(Tail suspension test，TST)中不动时间增加，变化幅度皆大于CRS或CUMS组。其中，CRS+CUMS组小鼠大脑皮层中的NE(Norepinephrine)，海马体中BDNF，以及血清中超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)和过氧化氢酶(Catalase，CAT)含量均为各应激组中最低，丙二醛(Malondialdehyde，MDA)含量为各应激组中最高，且与CRS组或CUMS组存在显著性差异。CRS+CUMS组小鼠大脑海马体结构损伤，海马各亚区中GR水平下降，少突胶质细胞(NG2+和Olig2细胞)减少，并且抑制神经元增殖（PCNA和NeuN细胞），其损伤程度均大于CRS组和CUMS组。此外，CRS+CUMS组小鼠肠道具有更少的益生菌和更多的有害菌，而且小鼠肠道菌群多样性的变化大于CRS组和CUMS组小鼠。
　　2.对于CRS诱导的小鼠抑郁症状，β-HgS能够显著增强丙咪嗪的抗抑郁作用。β-HgS能够显著增强丙咪嗪减少CRS小鼠在悬尾试验和强迫游泳试验中不动时间的能力，同时显著增强丙咪嗪提高大脑皮层中NE和BDNF的含量的作用。
　　3.对于CRS+CUMS联合应激诱导的小鼠抑郁症状，β-HgS对丙咪嗪和舍曲林抗抑郁作用均具有增效作用。药物与压力联合处理小鼠3周后，β-HgS能够显著增强丙咪嗪恢复CRS+CUMS小鼠糖水偏爱率的作用，以及舍曲林减少CRS+CUMS小鼠在悬尾试验和强迫游泳试验中不动时间的作用。此外，β-HgS能够显著提高舍曲林组小鼠的NE、BDNF和IL-10(白介素-10)含量，以及丙咪嗪组小鼠的SOD水平和肠道中Akkermansia的相对丰度。
　　综上所述，β-HgS能够显著增强临床抗抑郁药舍曲林和丙咪嗪的抗抑郁作用。β-HgS通过提高舍曲林和丙咪嗪对单胺类神经递质水平的增加作用，上调BDNF表达增强神经可塑性，抑制炎症和氧化应激反应，调节肠道菌群结构，而达到增强其抗抑郁作用。与单一药物处理相比，联合用药引起肠道菌群多样性改变更加显著，这可能是β-HgS对抗抑郁药物增效作用的重要途径。