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背景与目的急性白血病（acute leukemia,AL）是造血组织常见的恶性肿瘤。流行病学调查显示,白血病发生率约为3～4/10万,是严重危害人类健康的十大高发性肿瘤之一。其中急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）在成人中最常见,起病急、病情重、发展快、生存率低。AML是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。目前,基于AML分子遗传学与细胞遗传学的ELN危险度分层体系,推动了白血病精准治疗的发展;但有关分子异常与传统分层体系的结合仍处于不尽完善的状态,尚有优化空间。更多影响AML的预后因素有待进一步探索。细胞形态学不仅在AML的诊断及分型中提供了重要依据,而且其与分子/细胞遗传学、免疫分型乃至预后的关系也被越来越多的探讨。在初诊的AML患者骨髓形态涂片中,骨髓原幼细胞空泡常被观察到,但其临床意义尚未完全阐明。最近已有研究发现,骨髓形态学表现空泡化的AML患者,具有相对较短的总生存期。本研究通过在光学显微镜下,观察初诊AML患者骨髓原幼细胞空泡特征,收集这些患者的临床资料,定期随访,以探究骨髓原幼细胞空泡与AML遗传学分型及预后的关系。资料与方法收集2015年1月至2019年12月期间,就诊于郑州大学人民医院的152例初诊AML（非急性早幼粒细胞白血病,acute promyelocytic leukemia,APL）患者的临床资料,所有病例完善血常规、血生化、骨髓形态学分析、免疫表型、基因及染色体等检查。参照Olivier等研究中的空泡百分比计算方法及分组标准[1],在光学显微镜下,对瑞-吉氏染色的骨髓涂片进行观察并计数,计算在100个骨髓原幼细胞中,含空泡的骨髓原幼细胞的百分比。以10%为界,将152例AML（非APL）患者分为高空泡组（>10%）和低空泡组（≤10%）,并探索骨髓原幼细胞空泡与基本临床特征（年龄、性别、FAB分型、白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、乳酸脱氢酶水平、骨髓/外周血原始细胞比例）、免疫表型、分子/细胞遗传学和治疗反应（1疗程诱导化疗后的完全缓解率、部分缓解率、未缓解率）及存活时间的关系。结果1.临床特征:在152例AML（非APL）患者中,高空泡组47例（30.9%）,低空泡组105例（69.1%）。两组在发病年龄、性别、白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、骨髓原始细胞比例、外周血原始细胞比例上均没有统计学差异（P>0.05）。2.遗传学分型:依据2017年ELN的AML诊疗指南建立的危险分层,其高危组患者多为高空泡（χ2=17.389,P<0.001）,而低空泡与低危组相关（χ2=5.768,P=0.016）进一步分析分子/细胞遗传学特征,高空泡组AML患者TP53突变、IDH1/IDH2突变率和染色体复杂核型比率均高于低空泡组,差异有统计学意义（P值均<0.05）。3.免疫表型:与低空泡组AML患者相比,高空泡组AML患者CD71表达率明显升高,差异有统计学意义（P=0.006）。所检测的其他免疫表型在两组的骨髓白血病细胞表达比例上均无统计学差异。（P>0.05）。4.疗效分析:经1疗程诱导化疗后,高空泡组AML患者完全缓解率（CR）明显低于低空泡组,差异有统计学意义（29.8%vs 64.8%,χ2=15.985,P<0.001）;高空泡组AML患者部分缓解率（PR）和未缓解率（NR）高于低空泡组,差异有统计学意义（46.8%vs 29.5%,χ2=4.271,P=0.03;23.4%vs 5.7%,χ2=10.228,P=0.001）。5.预后分析:5.1.在所有AML（非APL）患者中,高空泡组AML患者的1年总生存（OS）率及无事件生存（EFS）率均明显低于低空泡组（34%vs 64%和25%vs 58%）,差异有统计学意义（P值均<0.05）。多因素分析显示,高空泡是影响AML患者OS及EFS的独立预后不良的因素。5.2.进行年龄分层的预后分析:在>60岁的AML中,高空泡组AML患者OS和EFS均低于低空泡组（1年OS率:21%vs 53%,P=0.008;1年EFS率:10%vs45%,P=0.001）。在年龄≤60岁的AML患者中,高空泡组AML患者OS和EFS低于低空泡组（1年OS率:43%vs 66%,P=0.038;1年EFS率:34%vs 61%,P=0.009）。5.3.进行ELN危险度分层的预后分析:在ELN-高危组及ELN-中危组,高空泡组AML患者的1年OS和EFS率与低空泡组无统计学差异（P值均>0.05）;但在ELN-低危组中,高空泡组AML患者的OS及EFS低于低空泡组,差异有统计学意义（1年OS率:31%vs 62%,P=0.017;1年EFS率:19%vs 61%,P=0.001）。5.4.在正常核型AML患者中,高空泡组AML患者OS和EFS低于低空泡组（1年OS率:31%vs 66%,P=0.007;1年EFS率:26%vs 58%,P=0.002）。结论:1.AML（非APL）患者中,高空泡与特殊的基因突变（TP53、IDH1/2）及染色体复杂核型相关。2.CD71作为肿瘤细胞增殖的指标,在高空泡组AML患者中高表达。3.高空泡是影响AML患者OS和EFS的独立危险因素,高空泡的AML患者完全缓解率低、生存期短。胞质空泡可能作为评估AML疗效和预后的一种简单且有效的指标。4.在年龄>60岁及≤60岁、ELN-低危险组及正常核型AML患者中,高空泡组AML患者的OS及EFS相对更低。在初诊AML患者中,骨髓原幼细胞空泡作为一种预后不良的形态学特征,为AML经典ELN危险分层提供了有益补充。