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1.研究背景与目的多原发癌(multiple primary malignancies,MPMs)是一种常见的临床现象,指同一个体的单个或多个器官、组织,同时或者先后发生两个或两个以上的原发恶性肿瘤。其中,诊断时间间隔6个月以内者称为同时性多原发癌(synchronous multiple primary malignancies,SMPMs),超过6个月者称为异时性多原发癌(metachronous multiple primary malignancies,MMPMs)。由于基因突变、多态性、细胞周期失调、有害环境因素与生活方式,原发恶性肿瘤患者对肿瘤性疾病更具有易感性,再发新的恶性肿瘤的风险要明显高于普通人群。近年来,随着医学的快速发展和肿瘤规范化诊疗的广泛实施,恶性肿瘤患者的生存时间有所延长,MPMs的发病率也逐渐升高。食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是常见的消化系统恶性肿瘤之一,中国是ESCC发病率和死亡率最高的地区。显著的地域性分布差异,是中国人食管癌突出的流行病学特征,高低发区食管癌发病率相差悬殊。食管鳞癌并发多原发癌的现象也很常见,国内外学者很早就对此进行了报道,但是由于资料收集的难度较大,缺乏大样本的研究以全面而系统的了解食管鳞癌相关多原发癌(esophageal squamous cell carcinoma associated MPMs,ESCC-MPMs),而且高、低发区食管癌发病率有很大差异,ESCC-MPMs的发病率和临床特点是否受地域差异的影响并不明确,了解这些临床特点有助于ESCC-MPMs的早期诊断和治疗,预防ESCC-MPMs的发生为未来食管鳞癌防治领域的发展提供新的思路。尽管国内外学者已经进行了大量的研究,但是目前我们对多原发癌的了解还非常有限,发病机制尚不十分清楚。研究表明,p53表达与乳腺癌、膀胱癌相关多原发癌的发生密切相关。但是,p53表达与ESCC-MPMs发生的关系很少见诸报道。本研究通过对郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室50万例食管及贲门癌临床信息数据库收录的ESCC-MPMs资料进行整理分析,探讨高、低发区ESCC-MPMs的临床特点与p53的表达情况及其临床意义,为ESCC-MPMs的防治研究提供科学的理论依据。2.材料与方法2.1研究对象本研究选取郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室50万例食管及贲门癌临床信息数据库中136,279例食管鳞癌患者作为研究对象,确诊时间在1970年1月至2017年5月之间,其中男性85,881例,年龄21~95(60±9)岁;女性50,398例,年龄20~99(61±9)岁;男女比例1.70:1。2.2临床诊疗和病理信息收集、核查与补充所有患者的临床诊疗信息均通过医院采集、入户调查、电话随访等方式进行收集,相关信息完整包括基本信息、详细家庭地址、联系人、联系方式、病理诊断等内容,并由实验室研究生到相应的治疗医院对患者的临床诊疗信息和病理信息进行核查与补充,确保各项信息准确无误。2.3方法(1)分别对来自高发区的88614例和低发区的47665例食管鳞癌患者的临床资料进行回顾性分析,分析内容主要包括高、低发区食管鳞癌患者ESCC-MPMs的发病情况、发生部位、间隔时间、发生时序、年龄分布等。(2)选取81例ESCC-MPMs患者的食管鳞癌组织,并分别对高、低发区两组样本按性别、年龄、病理分期选取81例ESCC标本与ESCC-MPMs患者的食管鳞癌标本进行1:1匹配,利用免疫组化学方法检测p53蛋白的表达情况,分析ESCC-MPMs和单纯ESCC患者食管鳞癌组织中p53蛋白表达阳性率的差异,进一步探讨其临床意义。(3)应用Stata15.0进行数据分析。高低发区、男女之间ESCC-MPMs患病情况和p53表达情况的比较采用χ2检验,必要时采用Fisher确切概率法;高低发区之间MMPMs与ESCC确诊间隔时间的比较、同一发病区域不同MMPMs与ES-CC确诊间隔时间的比较采用秩和检验,检验水准a=0.05。3.结果3.1 ESCC-MPMs的肿瘤发病情况ESCC共136279例,其中ESCC-MPMs 2050例,发生率1.5%。高发区1466例,发生率1.7%,低发区584例,发生率1.2%,高低发区发生率差异有统计学意义(χ2=38.525,P<0.001)。高发区男性1048例,发生率2.0%,女性418例,发生率1.2%,高发区男女发生率差异有统计学意义(χ2=80.224,P<0.001);低发区男性443例,发生率1.4%,女性141例,发生率0.9%,低发区男女发生率差异有统计学意义(χ2=15.238,P<0.001)。3.2 ESCC-MPMs的发生部位分布2056处病变中,高发区1470处,低发区586处。高发区常见的ESCC-MPMs依次为贲门癌、胃癌、肺癌、肝癌和乳腺癌等。其中贲门癌均为SMPMs,231/238处胃癌、189/190处肺癌、107/111处肝癌和12/14处乳腺癌均为晚于ESCC的MMPMs。低发区常见的ESCC-MPMs依次为贲门癌、肺癌、胃癌、肝癌和恶性骨肿瘤;其中贲门癌均为SMPMs,92/95处胃癌和其他部位肿瘤均为晚于ESCC的MMPMs。3.3 MMPMs与ESCC的间隔时间高发区几种发生率较高的MMPMs(晚于ESCC)与第一次诊断ESCC的中位间隔时间分别是胃癌2.0年、肺癌2.4年、肝癌1.9年,低发区相应的中位间隔时间分别是胃癌2.4年、肺癌2.3年、肝癌2.0年。3.4 ESCC-MPMs的发生时序ESCC-MPMs中,SMPMs 1116处比例最大,其次为晚于ESCC的MMPMs,早于ESCC的MMPMs很少见。高发区SMPMs最常见,低发区则晚于ESCC的MMPMs最常见。3.5 ESCC诊断年龄分布在本研究全部ESCC-MPMs患者中,按ESCC诊断年龄分组,高、低发区均以60~<70岁者比例最大,分别占43.2%和44.5%。3.6 p53在高、低发区ESCC-MPMs患者与ESCC中的表达利用免疫组化方法检测的高、低发区两组样本ESCC与ESCC-MPMs患者的年龄、性别、病理分期的分布无统计学差异。高发区ESCC-MPMs患者p53阳性表达者50例,其中镶嵌型2例,局灶型6例,弥漫型42例,阳性表达率92.6%,ESCC患者p53阳性表达者31例,其中镶嵌型2例,局灶型4例,弥漫型25例,阳性表达率57.4,ESCC-MPMs组p53阳性表达率明显高于ESCC组(χ~2=17.827,P<0.001);低发区ESCC-MPMs患者p53阳性表达者24例,其中镶嵌型1例,局灶型2例,弥漫型21例,阳性表达率88.9%,ESCC患者p53阳性表达者14例,其中镶嵌型1例,局灶型3例,弥漫型10例,阳性表达率51.9%,ESCC-MPMs组p53阳性表达率明显高于ESCC组(χ~2=8.882,P=0.003)。4.结论(1)高、低发区ESCC-MPMs的临床特点相似;(2)p53是ESCC-MPMs的重要相关蛋白。需要进一步对ESCC-MPMs进行前瞻性、多中心、大样本、多指标的系统研究才能得到较为全面和准确的评价标准。