背景:内镜粘膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)是早期胃癌、胃腺瘤等胃粘膜病变内镜下治疗的标准方法,出血是其术后最为常见的并发症之一。ESD术后出血的发生率约为0.6%-26.9%,大部分ESD术后出血发生在术后24小时。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)被指南推荐用于减少ESD术后出血,但PPI的最佳治疗方法尚无标准方案。目前ESD术后出血的治疗方案主要参照消化性溃疡出血的治疗方案。指南推荐对高出血风险消化性溃疡,采用大剂量、持续输注PPI(80mg+8mg/h)进行治疗。但ESD术后形成的人工溃疡与消化性溃疡存在较大差异。首先,消化性溃疡大部分和高酸状态相关;而人工溃疡是ESD术后产生的医源性溃疡,ESD主要用于治疗早期胃癌,而早期胃癌常伴有重度萎缩性胃炎,多为低酸状态。其次是两者患者年龄不一样,消化性溃疡好发于中青年人;而胃早癌ESD术后人工溃疡以高龄患者居多。第三是消化性溃疡可以穿透整个胃壁,损伤的血管可为穿透肌层的大血管;而ESD术后人工溃疡出血通常来自于粘膜层或粘膜下层的血管,很少穿透至固有肌层,在这种环境下的止血通常是比较容易的。第四,人工溃疡创面是通过内镜医师术中反复电凝止血处理的,出现喷射性出血、活动性渗血以及血管残端等活动性出血的机会较消化性溃疡明显减少。因此我们认为ESD术后人工溃疡,发生大出血的风险相对较低,且溃疡更容易愈合。ESD术后如何应用PPI,目前没有明确证据。仅有2篇来自韩国的单中心随机对照试验,两个研究都是在ESD术前开始应用泮托拉唑进行治疗,两个试验均没有明确定义ESD术后出血的随访时间,二次内镜检查时间均在ESD术后第二天进行,两个试验结果显示间断和持续PPI预防ESD术后出血无明显差异。一篇针对消化性溃疡的系统评价,亦显示在高出血风险的消化性溃疡中,间断PPI的治疗效果不劣于持续PPI的治疗。同时近年来越来越多的证据显示,PPI有增加肠道感染、腹泻、肺炎的风险;影响微量元素和钙的吸收,增加骨折等风险。同时研究显示使用PPI的患者肝癌发生风险较对照组提高了80%以上。因此,开展多中心随机对照研究以评价间断PPI预防ESD术后人工溃疡出血的疗效,对于ESD术后人工溃疡的治疗实践以及PPI的合理应用具有重要意义。研究目的:以持续PPI(80mg+8mg/h)治疗措施为对照,综合评价间断PPI(40mg 2/日)在ESD术后人工溃疡中的疗效和安全性,为ESD术后人工溃疡PPI应用提供科学证据。研究方法:以国内九家三甲医院拟行内镜下胃ESD治疗患者为研究对象,采用多中心随机对照试验设计方案,以持续PPI(80mg+8mg/h)治疗措施为对照组,综合评价间断PPI治疗胃粘膜病变ESD术后人工溃疡的出血率、溃疡愈合率和感染、穿孔等并发症发生率以及经济效益等差异。结果:从2017年09月30日到2019年07月30日期间,在全国9家中心共筛选了526例诊断为胃粘膜病变的患者,其中487例患者适合内镜下ESD治疗。其中16例患者由于严重的合并症,25例患者由于服用抗凝药,8例患者为ESD术后复发病变,24例患者拒绝ESD手术治疗,一共73例患者被排除。最后414例患者进行随机分组,其中209例患者为间断PPI治疗组(A组),205例患者为持续PPI治疗组(B组)。两组对象基本人口学特征包括性别、年龄、BMI、民族、工作性质、学历、吸烟和饮酒无统计学差异(P>0.05)。两组患者的临床基本特征包括既往胃切除术、病变部位、术前病理诊断、病变部位萎缩程度、幽门螺杆菌感染、ESD手术时间、ESD术后人工溃疡长径、ESD术后人工溃疡短径、ESD术后人工溃疡长径*短径和ESD术后留置胃管情况两组之间没有统计学差异(P>0.05)。间断PPI治疗组有5例患者术后病理结果提示肿瘤侵犯超过粘膜下层500μm,接受根治性外科手术治疗,有4例患者术后病理结果提示肿瘤侵犯超过粘膜下层500μm,拒绝外科根治性手术,予以替吉奥单药口服化疗。持续PPI治疗组有5例患者术后病理结果提示肿瘤侵犯超过粘膜下层500μm,接受根治性外科手术治疗,有6例患者术后病理结果提示肿瘤侵犯超过粘膜下层500μm,拒绝外科根治性手术,予以替吉奥单药口服化疗。两组术后追加根治性手术和化疗的患者无统计学差异(P>0.05)。间断PPI治疗组ESD术后7天共有14例患者出血(14/209,6.7%,95%CI 3.3%-10.5%),持续PPI治疗组有12例患者出血(12/205,5.9%,95%CI 2.9%-9.3%)。两组之间无统计学差异(P=0.723)。绝对危险度减少(absolute risk reduction,ARR)0.84%(-3.83,5.5)。NNH(number need to harm,NNH)为119。在ESD术后1天、3天、7天的出血风险用生存曲线计算,两组之间没有统计学差异(P>0.05)。为进一步明确出血与治疗方法的相关性,我们进行了单因素和多因素分析。单因素分析结果显示ESD术后7天出血率和病变部位萎缩程度(P=0.004,OR=1.807,OR 95%CI 1.205-2.712)和BMI(p=0.04,OR=1.209,OR 95%CI 1.009-1.450)相关。为更进一步评估ESD术后出血和治疗措施之间的关系,我们校正了年龄、性别、学历、吸烟、饮酒、BMI、病变部位、萎缩程度、病理诊断、Hp感染、ESD手术时间、ESD术后溃疡长径、肝功、肾功、血糖和凝血功能。经上述相关因素校正后,我们未发现ESD术后出血与治疗措施(连续与间断PPI)之间存在显著的统计学相关性(P>0.05)。间断PPI治疗组有8例(8/14,57.14%)患者ESD术后出血接受了内镜治疗,有5例患者为ESD术后第1天出现呕血,2例患者为ESD术后第3天出现黑便,1例患者没有呕血黑便症状为ESD术后第七天复查胃镜时发现创面渗血。有1例患者内镜下止血失败进行了外科手术止血。持续PPI治疗组有6例患者(6/12,50%)ESD术后接受了内镜止血治疗,有2例患者为ESD术后第1天出现呕血,1例患者为ESD术后第3天出现黑便,3例患者为ESD术后第7天复查胃镜时发现出血。ESD术后1月人工溃疡愈合情况采用畸田隆夫的分期方法,在ITT分析中,间断PPI治疗组有121例病变(121/209,57.9%)处于活动期,有44例病变(44/209,21.2%)处于愈合期,有44例病变(44/209,21.2%)处于瘢痕期。持续PPI治疗组,有122例病变(122/205,59.5%)处于活动期,有44例病变(44/205,21.5%)处于愈合期,有39(39/205,19%)例病变处于瘢痕期。结果显示两组溃疡愈合率没有统计学差异(P=0.875)。在414例患者中,有212例(212/414,51.20%)患者ESD术后1月完成了胃镜检查,纳入PPA分析。PPA分析结果和ITT分析结果一致。有5例患者同意进行ESD术后72小时胃内p H监测。结果显示5例患者PPI注射后胃内p H大于4的时间均超过50%。其中3例患者(1例为间断PPI治疗,2例为持续PPI治疗)胃内p H大于4的时间超过90%。所有414例患者ESD术后随访2个月,两组患者出院后未观察到出血,没有穿孔和感染发生。在间断PPI治疗组,住院中位时间为10.0天(8.0-12.0),和持续PPI治疗组相似,两组之间没有统计学差异(P=0.973)。间断PPI治疗组的中位住院费用为23129.0元(19331.9-29888.7),持续PPI治疗的中位住院费用为25707.3元(21391.0-31525.2),两组之间没有统计学差异(P=0.816)。结论间断PPI在预防ESD术后出血的疗效不劣于持续PPI治疗,并且不影响ESD术后1月人工溃疡的愈合率。因此我们认为间断PPI在ESD术后预防出血和促进人工溃疡愈合方面可以达到和持续PPI治疗一样的效果。背景:胃肠道淋巴瘤是最常见的结外非霍奇金淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的6%-23%,占整个消化道恶性肿瘤的0.9%-6.5%。胃肠道淋巴瘤是异质性非常强的一组疾病,对于不同的地理分布、人群种族和环境因素,胃肠道淋巴瘤的发病部位及病理类型有比较大的区别。结外NK/T细胞淋巴瘤(Extranodal NK/T cell lymphoma,ENKTCL)是一种相对少见的非霍奇金淋巴瘤,大部分肿瘤细胞来源于NK细胞,少部分来源于细胞毒性T细胞。该肿瘤在亚洲及南美洲发病率较高,在西欧和北美罕见。研究显示ENKTCL在中国内地的发病率占全部淋巴瘤的7%-15%,在中国香港为13%左右,该肿瘤是具有“亚洲特色”的一类淋巴瘤,是中国最常见的结外非B细胞淋巴瘤。ENKTCL-N主要发病部位在面部中线的器官和组织,尤其是鼻腔,常常累及副鼻窦、鼻咽部、口咽部和腭部。其次可发生在胃肠道、皮肤、睾丸、脾脏和中枢神经系统,极少累及骨髓,部分患者可出现嗜血综合征。相对于鼻部NK/T细胞淋巴瘤,胃肠道的NK/T细胞淋巴瘤少见,但该病具有高度侵袭性,预后差,缓解率低,该疾病的早期诊断非常困难,目前对该疾病的认识有限,导致该类患者不能及时得到正确诊断和治疗,患者预后极差。研究目的:目前关于胃肠道NK/T细胞淋巴瘤,没有大宗的临床病例报道,多以个案或小样本病例报道为主,临床医生对此疾病的了解甚少。但NK/T细胞淋巴瘤好发于亚洲人,在中国人群的比例较高,且该病预后极差,因此提高对该疾病的认识,了解该疾病的临床表现、内镜和病理特点,提高对该疾病的诊断非常重要。研究方法:本研究分为两大部分。第一部分,我们回顾性分析了我们中心13例确诊为胃肠道NK/T细胞淋巴瘤患者的临床、内镜和病理特点以及患者的生存曲线和治疗。第二部分,我们通过查阅相关文献,系统评价了胃肠道NK/T细胞淋巴瘤的临床特点,患者的治疗和预后。最后通过我们单中心的病例报告和文献系统评价初步了解胃肠道NK/T细胞淋巴瘤的临床特点,以提高对该疾病的认识,从而提高对该疾病的早期诊断。结果:第一部分单中心临床试验结果:2011.1-2016.12陆军军医大学第二附属医院共确诊27例肠道T细胞和NK细胞淋巴瘤,其中13例(13/27,48%)为胃肠道NK/T细胞淋巴瘤纳入本研究。纳入患者确诊中位年龄为39岁(15-71岁),其中9例患者为男性,4例患者为女性。从患者有症状到确诊的中位时间为3.8月(2-9月)。最常见的临床表现为腹痛(10/13,76.9%)、胃肠道出血(6/13,46.2%)和腹泻(3/13,23.1%)。在确诊时,6例患者(6/13,46.2%)有B症状(发热、盗汗和体重减轻),4例患者(4/13,30.8%)乳酸脱氢酶升高。根据Mussoff胃肠道非霍奇金淋巴瘤分期系统进行临床分期,Ⅰ期有10位患者(10/13,76.92%),Ⅱ期有2位患者(2/13,15.38%),Ⅲ期有1位患者(1/13,7.69%)。在13例患者中有3例患者通过一次胃镜和内镜下活检确诊,每例患者平均取材5.3块组织;3例患者通过两次内镜和活检确诊,每例患者平均取材7.7块组织;7例患者最后通过外科手术标本确诊,每例患者在术前接受了1-3次内镜检查。所有13例患者均为多发性病变,9例患者病变在大肠(包括回盲部,结肠和直肠),3例患者病变在小肠,1例患者病变在十二指肠。13例患者在内镜下均表现为多发性溃疡,溃疡直径大小约1.5cm-6cm。内镜下形态,有9(9/13,69.2%)例患者表现为溃疡型病变,4(4/13,30.8%)例患者表现为溃疡浸润型病变。在组织病理学中,13例标本均有坏死,12例观察到溃疡。有9例病变位于大肠(包括回盲部,结肠和直肠),3例病变位于小肠,1例病变位于十二指肠。7例外科手术标本中有5例观察到病变侵犯至浆膜层,1例标本中发现亲上皮表现,有3例标本发现隐窝萎缩表现。有7例(7/13,53.8%)标本肿瘤细胞以中小细胞为主。11(11/13,84.6%)例标本表现为细胞核不规则的多形性肿瘤细胞。11例标本中发现血管中心性表现,3例发现神经趋向性,2例发现神经节细胞增生。这些病例的肿瘤组织免疫组化结果显示CD3、CD43、TIA-1、颗粒酶B阳性,CD20、CD5阴性。有10(10/13,81.3%)例标本表达CD56。13例标本的Ki-67指数为30%-70%。所有标本均可以见到EBER弥漫阳性。12例患者进行了T细胞基因重排,均为多克隆。7例患者接受了急诊手术治疗,其中6例患者是因为消化道穿孔急诊手术治疗,1例患者由于消化道大出血急诊手术治疗。7例接受外科手术的患者中,4例患者术后1周死于并发症,1例患者术后接受了化疗,2例患者不愿意接受术后化疗。6例患者只接受了全身化疗。化疗方案包括CHOP(环磷酰胺,长春新碱,阿霉素和强的松),CTOD(环磷酰胺,吡柔比星,长春新碱和地塞米松),COTP(环磷酰胺,长春新碱,吡柔比星和强的松),TAOD+L-ASP(阿糖胞苷,吡柔比星,长春地辛,地塞米松和培门冬酶),and CVTLD(环磷酰胺,长春新碱,吡柔比星,地塞米松和培门冬酶)。截至我们随访时,13例患者中有10(10/13,77%)例已经死亡,另外3例生存患者为近9个月确诊患者。所有患者中最长生存期为13个月,平均生存期为6个月。有5例患者确诊后1周内死亡,其中4例患者接受了急诊手术治疗,3例患者是由于消化道穿孔行急诊手术治疗,1例患者在院外因为穿孔行手术治疗,术后1月消化道大出血至我院再次急诊手术治疗。按患者性别、年龄、病变部位、是否接受紧急手术以及是否接受化疗对总生存无明显影响。第二部分文献系统评价结果通过中英文数据库检索获得306篇文献,查阅参考文献补充2篇文献,初步检索得到共308篇文献,排除重复文献后共获得166篇;通过阅读文献题目和摘要排除不相关文献145篇;共有21篇文献纳入进行全文筛选,排除个案报道6篇、综述3篇,样本量<10的文献2篇,最后总共纳入符合标准的文献10篇文献共包含292例胃肠道NK/T细胞淋巴瘤患者。其中有2篇来自韩国,其余8篇均来自中国。10篇文献均为回顾性研究;1篇为多中心研究,其余9篇均为单中心研究;10篇文献均有明确的诊断标准;有1篇文献未描述病变的内镜下特点;1篇文献未详细描述生存期及随访情况。胃肠道NK/T细胞淋巴瘤的发病中位年龄为33-45岁,发病最小年龄为7岁,最大年龄为79岁。总共纳入的292例患者中,男性202例,女性90;男:女比例为2.24:1。最常见的临床表现为腹痛、发热、消化道出血和消化道穿孔。病变位于食管的患者有2例,胃有10例,小肠(包括十二指肠)有108例,回盲部有33例,结直肠有109例,多部位累及有60例。报道了病变内镜下具体形态的患者有119例,其中溃疡有111例,包块有8例。胃肠NK/T细胞淋巴瘤患者接受手术治疗的患者共有191例(191/292,65.4%),大部分为在病程中发生消化道穿孔或消化道大出血行急诊手术治疗。单纯接受手术治疗的患者为20.9%(61/292),手术联合术后辅助化疗的患者为44.5%(130/292),单纯化疗患者为23.3%(68/292),未接受任何治疗的患者占10.3%(30/292)。胃肠道NK/T细胞淋巴瘤患者的中位生存期为2月-12.7月,最短的生存期为1天,最长的生存期为66月。结论:胃肠道NK/T细胞淋巴瘤是最常见的肠道非B细胞淋巴瘤,它在亚洲特别是中国发病率相对较高,多见于青年男性,临床特征不典型,内镜多表现为溃疡病变,预后极差。我们认为在临床工作中,年轻的亚洲男性不明原因的多发、深、大不规则溃疡,且易于发生胃肠道出血和穿孔,应该考虑NK/T细胞淋巴瘤的可能。在这类患者中,建议在溃疡底部和溃疡边缘突出组织进行重复的深挖活检,必要时可进行剖腹探查明确诊断。这类疾病需要进一步深入研究,提高对此类疾病的认识,以期达到早期诊断、早期治疗提高患者的生存率。