【摘 要】
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黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌之一,发病率在逐年上升,同时其患者的死亡数量也占据了皮肤癌死亡病例的绝大多数。近年来,免疫检查点抑制疗法在肿瘤治疗中取得了很大的进步,已经普遍应用于黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等实体瘤的临床治疗。但受到个体免疫情况差异的影响,目前有70%至80%的患者并不能很好的对免疫检查点疗法进行响应。因此预测和开发增强免疫检查点阻断疗效的方法具有重要意义。近期一些关于肠道免疫和
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黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌之一,发病率在逐年上升,同时其患者的死亡数量也占据了皮肤癌死亡病例的绝大多数。近年来,免疫检查点抑制疗法在肿瘤治疗中取得了很大的进步,已经普遍应用于黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等实体瘤的临床治疗。但受到个体免疫情况差异的影响,目前有70%至80%的患者并不能很好的对免疫检查点疗法进行响应。因此预测和开发增强免疫检查点阻断疗效的方法具有重要意义。近期一些关于肠道免疫和免疫检查点疗法的研究表明,益生菌干预肠道菌群是一种增强黑色素瘤的免疫治疗效果的潜在策略。因此,本研究通过构建黑色素瘤小鼠模型,评价之前实验室保存的具有抗氧化、调节肠道菌群和促进机体免疫的假小链双歧杆菌W112对基于PD-1抗体的免疫检查点阻断疗法的促进作用。通过观察小鼠外观和肿瘤生长情况等指标,初步评价了假小链双歧杆菌W112促进PD-1抗体的黑色素瘤治疗效果。结果表明,在治疗结束后,与肿瘤组（Con组）小鼠体重（24.32±0.32 g）相比,PD-1抗体与W112联合治疗组小鼠体重（20.63±0.25g）得到了显著（P＜0.05）降低;PD-1抗体与W112联合治疗组的肿瘤体积（1198.67±3.42 mm~3）极显著（P＜0.01）低于肿瘤组肿瘤体积（3291.17±5.25 mm~3）;经联合干预后,肿瘤小鼠的存活率也由肿瘤组的70%提高到了联合干预组的80%,;对肿瘤进行解剖和称重后,假小链双歧杆菌W112的使用使得PD-1抗体对肿瘤的抑制率达到了72.39%,显著（P＜0.05）高于单独使用PD-1抗体治疗时的67.74%。通过测定脾脏指数、胸腺指数、肿瘤组织中细胞因子水平以及肿瘤组织形态和肿瘤免疫微环境等指标,进一步判断了W112的促进作用。结果表明,未经治疗的恶性肿瘤小鼠脾脏会出现肿大和水肿,从而引起脾脏指数的提高;而W112的使用可以促进PD-1抗体治疗时对脾脏代偿性肿大和水肿的缓解。W112的使用还可以在一定程度上促进小鼠胸腺的生长发育,提高小鼠的免疫力,以提供一个更有利于治疗的免疫环境。另外,对肿瘤组织形态和免疫微环境的研究表明,与肿瘤组相比,W112使用后可以极显著的提高PD-1抗体治疗黑色素瘤过程中肿瘤组织内的IFN-γ和IL-12的水平。同时,与肿瘤组相比,W112的使用使PD-1抗体治疗后肿瘤坏死面积更大,肿瘤组织更加疏松;免疫组化染色表明,联合治疗的肿瘤组织中CD8+T细胞面积（40%）显著高于肿瘤组（14%）,使肿瘤组阳性细胞评分（0分）,与联合治疗的（3分）拉开差距。由于肠道菌群是W112的主要作用靶点,因此利用宏基因组方法分析假小链双歧杆菌W112对PD-1抗体治疗小鼠肠道群菌结构和功能的影响。结果表明,给予W112后,小鼠肠道内厚壁菌门（Firmicutes）、乳酸杆菌属（Lactobacillus）等与免疫相关的菌群相对均升高,拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）、拟杆菌属（Bacteroides）、Alistipes相对丰度均降低。利用GC-MS测定了小鼠粪便中的短链脂肪酸发现,假小链双歧杆菌W112促进了PD-1治疗过程中短链脂肪酸的产生。与肿瘤组相比,给予W112后极显著（P＜0.01）增加了丙酸和丁酸含量,显著（P＜0.05）增加了乙酸含量。相关性分析表明,乙酸、丙酸和丁酸均与厚壁菌门（Firmicutes）、乳酸杆菌属（Lactobacillus）、抑瘤率、存活率、IFN-γ、IL-12和CD8+T细胞面积成正相关,与拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）、拟杆菌属（Bacteroides）和Alistipes成负相关。综上所述,在本实验中,我们发现假小链双歧杆菌W112可以促进PD-1抗体的治疗时的肿瘤抑制率,延长小鼠存活率,减小肿瘤体积。通过研究证实,导致这种促进作用主要是假小链双歧杆菌W112的给予改变了肿瘤小鼠的肠道菌群构成,进而使小鼠粪便中微生物代谢产物SCFAs提高。升高的SCFAs可通过多种途径影响小鼠的全身免疫和肿瘤免疫微环境,因而促进了PD-1抗体的治疗效果。
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