【摘 要】
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自吉非替尼作为第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）成为靶向治疗非小细胞肺癌的明星药物以来,此类药物便受到了广泛的关注,同类抗肿瘤药物,如厄洛替尼、埃克替尼等争先上市,这也标志着“靶向治疗”新时代的来临。但伴随小分子靶向抗肿瘤药物的使用,癌细胞亦相应的发生变异,进而对已上市药物产生一定的耐药性,而且由于血脑屏障的存在,大部分的小分子抑制剂并不能进入中枢神经系统,无法针对发生脑
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自吉非替尼作为第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）成为靶向治疗非小细胞肺癌的明星药物以来,此类药物便受到了广泛的关注,同类抗肿瘤药物,如厄洛替尼、埃克替尼等争先上市,这也标志着“靶向治疗”新时代的来临。但伴随小分子靶向抗肿瘤药物的使用,癌细胞亦相应的发生变异,进而对已上市药物产生一定的耐药性,而且由于血脑屏障的存在,大部分的小分子抑制剂并不能进入中枢神经系统,无法针对发生脑转移的癌细胞进行靶向治疗,因此在靶向药物治疗领域,科研工作者依旧面临着巨大的挑战。Zorifertinib作为第三代酪氨酸激酶抑制剂,它不仅规避了获得性耐药的问题,而且可以穿透血脑屏障,针对发生脑转移的非小细胞肺癌细胞进行精准打击,因而其具有极高的研究意义。本论文在查阅文献资料的基础上,首先对Zorifertinib进行工艺优化,以7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-乙酸酯为原料,经氯代、碱解、酰化、取代等七步反应得到最终目标产物Zorferitinib,最终总收率为66.47%。该工艺路线原料廉价易得,操作简单,条件温和,且无需柱层析纯化,有利于放大生产。其次,本文以Zorifertinib为阳性对照药,在已有报道文献的基础上,结合4-芳胺基喹唑啉的构效关系,设计并合成了21个未见文献报道的新型喹唑啉类衍生物,以期获得活性较好的抗肿瘤药物。其中相关中间体及目标化合物化学结构经过IR、~1H NMR确证。最后,将目标化合物H-5am进行了单晶培养,并经过X-ray单晶衍射表征,在微观角度上更进一步阐明了该化合物分子的空间构型,为此类结构的构型研究提供了理论依据。将设计并合成的21个目标化合物进行了抗肿瘤活性测试,其中化合物H-5fm和H-5eq对人肺癌细胞系A549的抑制率分别为97.09%和92.14%,优于阳性对照药Zorifertinib（62.14%）。对耐药细胞系NCL-H1975,化合物H-5eq的抑制率可达到63.79%,抑制活性优于阳性对照药Zorifertinib（49.60%）。对筛选出抑制率相对较好的化合物进行半数抑制浓度(IC50)的测试得知:对人肺癌细胞系A549,化合物H-5fm(IC50＜2.5μM)和H-5eq(IC50=32.15μM)的抑制活性均高于阳性对照药Zorifertinib(IC50=31.08μM);对耐药细胞系NCL-H1975,化合物H-5fm(IC50＜2.5μM)和H-5eq(IC50=29.39μM)的抑制活性高于阳性对照药Zoriferitinib(IC50=64.17μM)。
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