类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性进行性自身免疫性疾病,其特征是主要表现在小关节的对称性滑膜炎和骨侵蚀,进而可以累及肺部、心血管、神经系统、肾脏等部位。依据2010年美国风湿病学会（American College of Rheumatology,ACR）和欧洲抗风湿病联盟（European League against Rheumatism,EULAR）共同发布的《2010类风湿性关节炎分类标准》诊断RA。RA病情临床常用的整体评价指标包括基于红细胞沉降率的28个关节疾病活动度评分（disease activity score for 28-joint count based on the erythrocyte sedimentation rate,DAS28-ESR）、健康评估问卷-残疾指数（health assessment questionnaire-disability index,HAQ-DI）、美国风湿病学会20%改善（American college of rheumatology 20%improvement,ACR20）应答率等。在RA进展中,白介素-6（interleukin-6,IL-6）、IL-12、干扰素（interferon,IFN）等细胞因子发挥重要促炎作用,以上这些细胞因子下游关键信号通路是Janus激酶（Janus kinase,JAK）-信号转导与转录激活因子（signal transducers and activators of transcription,STAT）信号通路。JAK-STAT信号通路不仅介导细胞因子的促炎作用外,也介导IL-2、IL-4、IL-10等调节T细胞分化,介导IL-3、IL-5、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF）等促进造血系统发育,介导IFN抗病毒等多项功能。JAK-STAT信号通路激活后,可以通过细胞因子信号网络,形成瀑布式扩大效应,促进RA发展。目前,针对RA患者强调早期诊断、早期治疗、达标治疗和严密监测的策略。在RA临床治疗过程中,治疗主要以降低疾病活动度和缓解患者症状为目的,阻止疾病进一步发展,尽可能保持或恢复RA患者的生理功能,改善RA患者生存质量。RA治疗药物主要包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、改善疾病的抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs）。甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）是治疗RA的一线药物,属于DMARDs,主要通过抑制二氢叶酸还原酶发挥免疫抑制作用。MTX由于起效较慢或者疗效不足,往往需要联合其他药物以达到迅速改善病情的目的。在联合治疗中,激素类和来氟米特等药物使用虽然能够迅速控制病情,但是伴随着较高风险的不良事件,比如白细胞抑制、骨质疏松、向心性肥胖等,而生物制剂因为高昂的价格不宜长期使用。在近些年中,口服小分子药物托法替尼（tofacitinib）在RA治疗中脱颖而出,并愈发广泛地推荐到RA的单独或者联合治疗中。托法替尼是一种口服小分子JAK抑制剂,属于靶向合成DMARDs（targeted synthesis disease-modifying anti-rheumatic drugs,ts DMARDs）,能够抑制细胞因子介导的JAK-STAT信号通路。托法替尼作为一种非选择性JAK抑制剂,能够抑制JAK家族的全部成员——JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸蛋白激酶2（tyrosine protein kinase 2,TYK2）。托法替尼通过竞争性抑制JAK磷酸化,抑制炎性细胞因子的促炎作用、调节免疫细胞的增殖分化、调节造血系统的发育。在RA治疗中,托法替尼能够减轻关节肿胀、抑制骨关节破坏、减少晨僵时间,提高RA患者的生存质量。托法替尼相比于MTX起效迅速、疗效显著,治疗1个月即可获得显著疗效;相比于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）抑制剂具有非劣的疗效以及显著的价格优势;在病情稳定的RA患者中,单独或联合MTX使用托法替尼亦可获得稳定的治疗效果。由于托法替尼对多种细胞因子的抑制作用,临床治疗中不可避免地产生相应的不良反应,如免疫功能低下导致的感染、造血系统抑制导致的血液细胞水平下降、胃肠道影响等。但是,对托法替尼治疗RA中发生的不良反应仍然需要仔细监测和积累,而且尚缺乏将托法替尼作为一线治疗方案组成部分的充足证据,在更广范围人群中的应用仍然需要持续观察,进而提高托法替尼在RA治疗策略中的地位和改善RA临床治疗策略偏好,推进托法替尼向RA治疗一线药物的靠近。本课题临床收集托法替尼治疗的RA患者病例,通过评估RA患者病情变化,考察托法替尼治疗RA的疗效;通过随访RA患者的不良事件,考察托法替尼治疗RA的不良事件,为托法替尼的临床治疗方案提供实验依据,指导临床合理有效地应用托法替尼治疗RA。目的1.真实世界中考察托法替尼治疗RA的疗效。2.真实世界中考察托法替尼治疗RA的不良事件发生情况。方法1.研究患者入选在2021年1月至2022年10月期间,从安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科和安徽医科大学第二附属医院风湿免疫科的就诊患者中,入选符合《2010类风湿性关节炎分类标准》的服用托法替尼的RA患者,同时收集该患者的基本信息、治疗方案和检查结果等相关资料。2.托法替尼治疗RA疗效评价托法替尼治疗达3个月和6个月时,对规范服用托法替尼的入选RA患者进行临床整体疗效评价,临床整体疗效评价指标为DAS28-ESR、HAQ-DI和ACR。托法替尼治疗的RA患者按照治疗达0、3、6、9、12、15、18个月分组,分别比较治疗前后的RA炎症指标红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP）和RA特征性指标类风湿因子（rheumatoid factor,RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody,ACPA）的变化。托法替尼治疗的RA患者按照治疗达0、3、6、9、12、15、18个月分组,分别比较治疗前后的贫血指标血红蛋白（hemoglobin,HGB）浓度、红细胞计数（red blood cell count,RBC）、平均红细胞体积（mean corpuscular volume,MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（mean corpuscular hemoglobin,MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration,MCHC）的变化。3.流式细胞术检测托法替尼治疗前后RA患者外周血Th1、Th2、Th17、Treg细胞亚群比例通过人淋巴细胞分离液从RA患者外周血中分离出外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）。以单克隆抗体标记PBMCs,采用流式细胞术检测RA患者在托法替尼治疗前后外周血中T辅助1（T helper 1,Th1）、T辅助2（T helper 2,Th2）、T辅助17（T helper 17,Th17）、调节性T（regulatory T,Treg）细胞亚群比例。4.托法替尼治疗RA不良事件及其实验室指标观察随访中观察并记录托法替尼治疗RA期间发生的不良事件。收集托法替尼治疗RA患者的检查结果,并按照治疗前后或者按照治疗达0、3、6、9、12、15、18个月分组,分别比较治疗前后变化,实验室检查结果包括患者血常规、肝肾功能、尿常规等。结果1.托法替尼显著改善RA患者病情本实验对托法替尼治疗的RA患者在治疗0、3、6个月时进行完整的ACR、HAQ-DI、DAS28-ESR问卷调查。结果显示,托法替尼治疗RA达3个月时,RA患者ACR20应答率达到83.33%,ACR50应答率达到66.67%,ACR70应答率达到29.17%;在托法替尼治疗达6个月时,RA患者ACR20、ACR50和ACR70应答率分别为91.67%、83.33%和62.50%;HAQ-DI从托法替尼治疗开始的1.16降低到3个月时的0.48（P＜0.0001）和6个月时的0.27（P＜0.0001）;DAS28-ESR从托法替尼治疗开始的4.95（中等疾病活动度）降低到3个月时的2.96（低疾病活动度,P＜0.0001）和6个月时的2.37（缓解,P＜0.0001）。RA患者的数据显示,托法替尼治疗3个月时,ESR和hs-CRP的水平接近正常水平,并在6-18个月内保持稳定。特征性指标RF在托法替尼治疗的18个月内,初期降低然后升高。托法替尼治疗期间ACPA无显著改变。托法替尼治疗期间,RA患者贫血发生率在0-9个月从35.25%持续降低到18.31%并在9-15个月内逐渐升高到22.92%,HGB浓度从第3个月开始出现显著性升高（P＜0.01）,在治疗的前12个月内保持升高趋势,此后保持在较高水平。RBC在托法替尼治疗的前9个月出现非显著降低,在治疗达12个月时开始出现显著性升高（P＜0.01）,此后保持在较高水平。MCV、MCH、MCHC在托法替尼治疗期间均有升高（P＜0.05）。2.托法替尼上调调节性Treg细胞亚群比例流式细胞术检测结果显示,托法替尼治疗后RA患者外周血Treg细胞亚群比例显著上升,Th1、Th2、Th17细胞亚群比例出现一定降低。3.托法替尼治疗期间发生的不良事件托法替尼治疗期间观察到RA患者出现的不良事件包括感染44例（包括乙肝1例、结核4例、疱疹4例、HPV阳性3例、非新冠的肺炎10例、尿路感染10例）;结肠良性息肉1例和宫颈上皮瘤变三级1例;呼吸道不良事件31例;胃肠道不良事件49例;泌尿系统不良事件12例,神经系统不良事件36例;皮肤不良事件41例;过敏5例,其中1例与托法替尼的服用密切相关;贫血34例;肝功能损伤主要指标异常升高44例;口腔溃疡10例;浮肿9例;失眠或疲劳56例。4.托法替尼差异化影响外周血细胞和蛋白白细胞计数（white blood cell count,WBC）、淋巴细胞绝对数（absolute lymphocyte count,ALC）、嗜中性粒细胞绝对数（absolute neutrophil count,ANC）在托法替尼治疗的15个月内持续降低（P＜0.05）,单核细胞绝对数（absolute monocyte count,AMC）在治疗的18个月内呈现降低趋势但无显著性差异（P＞0.05）,血小板（platelet count,PLT）在治疗3个月时显著降低并在12个月内保持稳定;托法替尼治疗的15个月内总蛋白（total protein,TP）水平无显著变化,白蛋白（albumin,ALB）水平从治疗3个月开始出现显著升高并在18个月内保持在较高水平,球蛋白（globulin,GLO）水平从治疗3个月开始出现显著降低并在18个月内保持在较低水平。5.托法替尼轻至中度损伤肝功能托法替尼治疗期间,总体RA患者谷丙转氨酶（alanine transaminase,ALT）水平、γ-谷氨酰基转移酶（gamma-glutamyltransferase,GGT）水平、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）水平无显著升高,谷草转氨酶（aspartate transaminase,AST）和总胆红素（total bilirubin,TBIL）在18个月内始终保持在较高水平（P＜0.05）,谷丙转氨酶/谷草转氨酶（alanine transaminase/aspartate transaminase,ALT/AST）比值出现显著升高。托法替尼治疗期间患者肝损伤全部保持在轻中度范围内。6.托法替尼轻度损伤肾功能托法替尼治疗期间,估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,e GFR）前9个月内有所降低,随后开始升高;尿素（urea,UREA）在治疗18个月内无明显变化,肌酐（creatinine,CRE）和尿酸（uric acid,UA）在治疗18个月内显著升高。托法替尼治疗期间患者肝损伤全部保持在轻度范围内。7.托法替尼治中因不良事件停药的主要原因是感染本研究中共计观察到17例RA患者停用托法替尼,15例因不良事件停药,2例患者因备孕停药。因不良事件停用托法替尼的15例患者中,11例患者因感染（或合并其他不良事件）而停药,其中5例确诊肺结核或者T-SPOT阳性。结论1.真实世界中托法替尼治疗RA能够在3个月内显著改善RA患者的病情,在6个月内进一步改善RA,在18个月维持稳定的疗效,能够改善贫血状况,并能通过上调Treg细胞亚群比例发挥治疗作用。2.托法替尼长期用药可引起轻中度肝功能损伤、轻度肾功能损伤、影响血液系统、感染等不良事件。3.结核分支杆菌感染是托法替尼引起感染并停用的重要原因。