【摘 要】
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目的:脑外伤(traumatic brain injury,TBI)作为世界范围内最严重的医疗问题之一,是临床和法医学实践中最常见的损伤类型。脑外伤有许多不同的原因,包括头部受到打击、颅骨穿透、头部快速加速或减速或暴露于爆炸中。作为造成青年人死亡和残疾的主要原因,脑外伤的相关损伤时间推断与认知功能障碍的评估是法医学研究的热点与难点。铁死亡是一种依赖铁和脂质氧化产物的调节性细胞死亡,在脑和神经系统疾
【基金项目】
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国家自然科学基金(No.81530062;81971800); 江苏省高等院校学科发展重点项目(PDPA);
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目的:脑外伤(traumatic brain injury,TBI)作为世界范围内最严重的医疗问题之一,是临床和法医学实践中最常见的损伤类型。脑外伤有许多不同的原因,包括头部受到打击、颅骨穿透、头部快速加速或减速或暴露于爆炸中。作为造成青年人死亡和残疾的主要原因,脑外伤的相关损伤时间推断与认知功能障碍的评估是法医学研究的热点与难点。铁死亡是一种依赖铁和脂质氧化产物的调节性细胞死亡,在脑和神经系统疾病中发挥重要作用,这种类型的铁依赖性细胞死亡在形态、生化和遗传上与其他形式的程序性死亡方式不同,铁死亡的主要特征是铁稳态失调、谷胱甘肽(GSH)消耗、脂质过氧化,包括含有肾上腺酸的磷脂酰乙醇胺和花生四烯酸的特异性氧化,有研究表明铁死亡参与脑外伤后的发生发展过程。冷诱导RNA结合蛋白(cold-induced RNA-binding protein,CIRBP)是一种存在于哺乳动物细胞核中的冷休克蛋白,可与RNA结合,调节相应基因的转录,在脑和神经系统疾病中起重要作用。研究表明,过表达CIRBP可以通过降低ROS水平来保护氧化应激损伤的细胞。ATP结合盒转运蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)是一种在许多组织中广泛表达的跨膜蛋白,通过去除多余的细胞内磷脂和胆固醇,在维持细胞脂质代谢的稳态中起重要作用,ABCA1参与调节由普鲁士蓝纳米颗粒诱导的脂质积累和ROS水平上升,同时上调的ABCA1会降低β-淀粉样蛋白(A β)的水平并改善TBI后的功能恢复。然而TBI后CIRBP的时间表达特征尚不清楚,而且在TBI后铁死亡的保护机制中,CIRBP和ABCA1之间是否存在潜在联系尚未明确阐明。方法:本课题首先建立小鼠脑外伤模型,检测CIRBP和ABCA1随时程表达变化(12h至14d多个时间点),其次利用CIRBP过表达或敲低质粒在小鼠TBI模型中研究CIRBP对铁死亡的影响,然后通过分子生物学(如免疫荧光法和免疫印迹法)、形态学(如普鲁士蓝染色、免疫组化)以及行为学(如运动功能试验、水迷宫、旷场实验)等来研究CIRBP对脑外伤所起的作用及其影响铁死亡的机制。为了进一步研究ABCA1是否介导CIRBP对TBI诱导的铁死亡的功能,我们构建了神经元特异性ABCA1条件性敲除(ABCA1-KO)小鼠,利用分子生物学、形态学方法研究靶向敲除鼠在生理与病理情况下铁沉积、氧化应激及脂质过氧化水平方面有何差异。最后,我们还测试了 CIRBP对HT-22细胞系损伤的影响,进一步探讨CIRBP在体外对外伤后铁死亡的影响及作用机制。结果:(1)在脑外伤后,CIRBP蛋白表达主要在3d-7d到达峰值,而ABCA1主要在3d到达峰值,7d稍微降低,14d恢复基线水平:(2)过表达CIRBP下调了脑外伤后的铁死亡水平;(3)过表达CIRBP减轻了脑外伤后的铁沉积程度及神经功能障碍;(4)过表达CIRBP减轻了脑外伤后的脑行为学损害及脑水肿;(5)过表达CIRBP在ABCA1敲除鼠中不能发挥对脑外伤后铁死亡的拮抗作用;(6)在体外实验中,过表达CIRBP减轻LPS(lipopolysaccharide)诱导的细胞死亡和铁死亡。结论:(1)在小鼠脑外伤模型中,蛋白CIRBP主要在3d-7d到达峰值,ABCA1主要在3d到达峰值,并且过表达CIRBP减轻了脑外伤引起的铁死亡的水平、脑水肿以及认知神经功能障碍。(2)ABCA1在脑外伤后CIRBP影响铁死亡和认知功能障碍中具有重要作用,且在ABCA1敲除小鼠中,CIRBP无法发挥原有的神经保护性功效。(3)脑外伤体外模型中,过表达CIRBP抑制脂多糖诱导的HT-22细胞内ROS的积累以及细胞死亡和铁死亡。
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