【摘 要】
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研究目的睡眠剥夺或缺乏在青年人群中愈发普遍,其对大脑最严重的损害是认知损害。慢性睡眠剥夺会干扰由食欲素系统调控的睡眠-觉醒周期,进一步增加患失眠或睡眠障碍的风险,而慢性睡眠障碍是认知损害的重要危险因素。有研究认为睡眠障碍是进展性轻度认知障碍和阿尔茨海默病的主要危险因素和特征性表现。此外,睡眠可以有效促进中枢神经系统的代谢产物等废物蛋白的清除,包括β-淀粉样蛋白和磷酸
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研究目的睡眠剥夺或缺乏在青年人群中愈发普遍,其对大脑最严重的损害是认知损害。慢性睡眠剥夺会干扰由食欲素系统调控的睡眠-觉醒周期,进一步增加患失眠或睡眠障碍的风险,而慢性睡眠障碍是认知损害的重要危险因素。有研究认为睡眠障碍是进展性轻度认知障碍和阿尔茨海默病的主要危险因素和特征性表现。此外,睡眠可以有效促进中枢神经系统的代谢产物等废物蛋白的清除,包括β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白。睡眠缺乏将增加这些蛋白的产生同时减少其清除,进而对认知产生负面影响。近年来研究发现,星形胶质细胞参与组成的类淋巴系统(glymphatic系统)被认为是脑内的宏观废物清除系统,该系统在睡眠状态下功能活跃。也有研究表明,星形胶质细胞在睡眠状态下体积缩小,从而增加了细胞外间隙体积,从而有利于清除代谢废物。有研究发现orexin系统可通过OX1R-PLC-Ca2 -PKCα信号通路增强大鼠脑星形胶质细胞的迁移。这说明维持星形胶质细胞的正常形态和功能非常重要。目前,针对orexin系统的研究集中在睡眠/唤醒周期的机制上,orexin系统是否直接参与认知记忆研究证据较少。Orexin系统是否会通过影响星形胶质细胞参与的glymphatic系统的清除功能而影响学习记忆值得进一步探讨。研究方法1、建立慢性睡眠剥夺动物模型对10周龄野生型C57BL/6雄鼠行Y迷宫强迫交替实验筛选后随机入组,通过机械性反复“轻抚”方法对小鼠进行触觉刺激,建立慢性睡眠剥夺模型,分为9小时组和20小时组。设置金属杆的移动周期为:10s(运行)/90s(停止),9小时组运行时间为每天9小时(早8时到下午5点),20小时组金属杆运行时间为每天20小时(11时到第二天早7时),总干预时间为6周。干预结束后对小鼠行Y迷宫及Morris水迷宫实验,测试其学习记忆功能。2、建立药物干预模型根据预实验结果,选取20小时组为最终睡眠剥夺干预模型,药物干预组小鼠在每天睡眠干预后(即早7点后)给予orexin双受体拮抗剂almorexant腹腔注射,剂量为30mg/kg,并设置溶剂对照组。造模期间记录小鼠体重、状态和药物不良反应等。6周后,通过Y迷宫和Morris水迷宫实验来检测各组小鼠的空间学习和记忆能力。3、分子生物学指标检测应用PCR、免疫组化及蛋白质印迹等实验方法对干预后各组小鼠的海马区Aβ蛋白、tau/磷酸化tau蛋白和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)进行表达检测,并进行定量统计学分析。研究结果1、通过触觉刺激模拟人工轻抚的睡眠剥夺箱对小鼠进行睡眠剥夺的过程稳定,对小鼠应激状态影响较小,观察到20小时睡眠剥夺组比9小时睡眠剥夺组小鼠学习记忆损害明显,干预期间死亡率低。2、Almorexant干预组小鼠给药后睡眠增多,活动减少,在给药2小时内未观察到猝倒、四肢无力等症状。干预后对各组小鼠的行为学实验结果显示,SD后减少了小鼠自发交替次数,延长了逃避潜伏期时长并减少空间探索任务中的穿越平台次数。而与SD组小鼠相比,almorexant干预后小鼠的自发交替能力稍强,逃避潜伏期时长缩短且平台穿越次数增加,两组具有统计学意义。这表明慢性SD损害了小鼠的短期工作记忆和空间学习记忆能力,而almorexant干预可以减轻该损害的发生。3、对干预后各组小鼠海马区星形胶质细胞进行免疫组化及蛋白免疫印迹法检测,观察到SD后星形胶质细胞明显激活,表现为数量增多,胞体增大,突起变长。而almorexant干预组小鼠脑海马区星形胶质细胞激活减少。这表明慢性SD可以引起星形胶质细胞激活,而orexin双受体拮抗剂可以减轻这种激活。4、对干预后各组小鼠脑海马区Aβ、phospho-tau/tau蛋白进行免疫组化及蛋白免疫印迹法检测,观察到SD组phospho-tau蛋白增多但是无统计学差异,Aβ1-42蛋白表达不明显。这表明对野生型C57BL/6小鼠进行20小时/天/6周的睡眠剥夺后可以引起学习记忆损害,但并未达到病理蛋白的大量沉积,这可能是造模后小鼠仍处于MCI的状态。研究结论慢性睡眠剥夺可引起10周龄野生型小鼠短期工作记忆和空间学习记忆功能下降,未观察到海马区tau蛋白磷酸化和Aβ蛋白的明显表达,但海马区反应型星形胶质细胞明显增多。给与almorexant干预后小鼠的学习记忆功能损害减轻,反应型胶质细胞表达减少。我们推测almorexant可能通过抑制星形胶质细胞的激活来减轻慢性睡眠剥夺导致的小鼠的学习记忆损害。
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