【摘 要】
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研究背景:痛风是一类由于嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少引起的与高尿酸血症相关的代谢性疾病。由于尿酸生成的增加而排泄减少,痛风临床典型的症状是高尿酸血症。高尿酸血症与高血压、高脂血症、心脑血管疾病等相关的代谢性疾病发生密切。健康人体内三分之一的尿酸通过肠道排泄,肠道微生物代谢紊乱和肠屏障功能失调是引发各类代谢性疾病的影响因素,且微生物代谢在一定程度上影响着肠屏障功能。研究目的:高尿酸血症会导致肠渗透性增
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研究背景:痛风是一类由于嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少引起的与高尿酸血症相关的代谢性疾病。由于尿酸生成的增加而排泄减少,痛风临床典型的症状是高尿酸血症。高尿酸血症与高血压、高脂血症、心脑血管疾病等相关的代谢性疾病发生密切。健康人体内三分之一的尿酸通过肠道排泄,肠道微生物代谢紊乱和肠屏障功能失调是引发各类代谢性疾病的影响因素,且微生物代谢在一定程度上影响着肠屏障功能。研究目的:高尿酸血症会导致肠渗透性增高在前期研究中已得到证实,肠渗透性升高与各种代谢性疾病的发生密切相关。在糖尿病、脂肪肝、肥胖等疾病中均发现肠渗透性升高,相关机制已有大量研究,但目前高尿酸血症肠渗透性升高的机制还不清楚。前期测序结果中发现PKC变化明显,通过探究PKC信号通路对肠屏障的影响,可对高尿酸血症肠渗透性增高的机制提供新的可能。研究方法:1.分别收集C57BL/6野生型小鼠及尿酸酶（Uox）基因敲除的高尿酸血症模型小鼠（Uox-/-）的结肠组织,采用Western Blot检测两组小鼠结肠组织中的PKC、MLC、MLCK,磷酸化水平的PPKC、PMLC、PMLCK及紧密连接蛋白复合物Occludin和Claudin-1的表达变化。2.以结肠癌细胞Caco-2作为模型,以不作任何处理作为空白对照组,采用正常野生型小鼠粪便上清液和高尿酸小鼠粪便上清液分别刺激细胞模拟体内实验,并分别测紧密连接蛋白复合物及PKC信号通路的变化。为了进一步验证PKC是否在调控肠渗透性中起着关键的的作用,进一步加入PKC抑制剂,分别测紧密连接蛋白复合物及PKC信号通路的表达变化。结果:高尿酸小鼠结肠组织中紧密连接蛋白大分子Occludin和Claudin-1的蛋白水平相对野生型小鼠表达量降低,小分子紧密连接蛋白的蛋白水平表达量显著性增高（P<0.05）。高尿酸血症小鼠磷酸化PMLCK,PMLC,PPKC蛋白水平表达显著高于野生型小鼠,磷酸化水平显著高于野生型小鼠（P<0.05）。模拟离体实验在Caco-2细胞中加入高尿酸小鼠粪便上清液刺激24h后,磷酸化PPKC,PMLC,PMLCK蛋白表达水平明显高于空白对照组以及野生型小鼠粪便上清液刺激组,磷酸化水平明显增高（P<0.05）。加入PKC抑制剂后,抑制了PKC的表达,紧密连接蛋白大分子复合物的解聚在一定程度上得到了抑制（P<0.05）。结论及意义:高尿酸小鼠菌群代谢产物通过PKC信号通路途径调控肠屏障,使紧密连接蛋白大分子解聚,导致紧密连接蛋白小分子蛋白水平的表达量增加,肠渗透性增加。通过抑制PKC基因的表达,得出紧密连接蛋白的表达量与之前的结果相反,可知PKC在一定程度上参与调控肠屏障,而抑制PKC可使肠渗透性的增加得到一定的抑制,对高尿酸血症导致的肠渗透性增加的机制具有一定的临床意义。通过对高尿酸血症肠渗透性影响机制的研究,可以为未来治疗高尿酸血症及其并发症提供新的视野。
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