【摘 要】
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多糖是指由十个以上的单糖通过糖苷键连接而成的多聚物,在动物、植物、微生物和藻类中广泛存在,具有多种生物活性,包括抗肿瘤、抗病毒、抗氧化以及免疫调节等。多糖免疫增强功能表现在激活巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞(dendritic cells,DC)等多种免疫细胞,促进细胞因子、趋化因子、抗体以及补体等免疫分子的生成,从而提高机体免疫力。DC是一类能够捕捉抗原,并将抗原递呈给初始T细胞
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多糖是指由十个以上的单糖通过糖苷键连接而成的多聚物,在动物、植物、微生物和藻类中广泛存在,具有多种生物活性,包括抗肿瘤、抗病毒、抗氧化以及免疫调节等。多糖免疫增强功能表现在激活巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞(dendritic cells,DC)等多种免疫细胞,促进细胞因子、趋化因子、抗体以及补体等免疫分子的生成,从而提高机体免疫力。DC是一类能够捕捉抗原,并将抗原递呈给初始T细胞,从而诱导机体产生抗原特异性免疫反应的专职抗原递呈细胞。课题组前期分离纯化获得了乌拉尔甘草多糖(Glycyrrhiza uralensis polysaccharides,GUPS)和阿魏菇多糖(Pleurotus ferulae polysaccharides,PFPS),发现GUPS和PFPS均能促进小鼠骨髓来源DC的成熟,作为佐剂提高了DC疫苗抗肿瘤效果。为了进一步阐明多糖结构和活性之间的关系,通过水提醇沉的方法制备了小麦(Triticum aestivum)和水稻(Oryza sativa)的粗多糖,结合DEAE-52阴离子交换柱对粗多糖进行分离纯化,筛选多糖含量高并且免疫增强活性较强的组分,采用扫描电镜、红外光谱、核磁共振等技术对其进行结构解析,并与GUPS和PFPS的结构特征进行比较。进一步比较四种多糖免疫增强活性,采用四种多糖体外刺激小鼠骨髓来源DC,流式细胞术和酶联免疫吸附法(ELISA)分别检测DC表面分子的表达和细胞因子的产生,混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte reaction,MLR)检测DC对同种异体T细胞增殖的能力,抑制剂处理结合Western blot对多糖刺激DC成熟机理进行研究。小鼠模型实验评价四种多糖体内免疫增强活性。主要研究结果如下:(1)小麦和水稻多糖纯化。通过水提醇沉方法获得小麦和水稻粗多糖,多糖含量分别为35%(35%±0.009)和25%(25%±0.011)。采用DEAE-52 Cellulose柱层析法对两种粗多糖进行Na Cl梯度洗脱,发现0.2 M Na Cl洗脱组分多糖含量分别达到了81%(81%±0.048)和79%(79%±0.037),并显著促进DC的成熟活性,分别命名为TAPS和OSPS。(2)比较PFPS、GUPS、TAPS及OSPS结构特征。PFPS分子量1600 k Da,主要由葡萄糖构成;GUPS分子量29 k Da,主要由葡萄糖和阿拉伯糖构成;TAPS分子量98 k Da,主要由葡萄糖和葡萄糖醛酸构成;OSPS分子量309.9 k Da,主要由阿拉伯糖和木糖构成。红外光谱结果表明,四种多糖主要的糖苷键和官能团相似,但OSPS包含N-H信号;核磁共振结果表明,四种多糖均含有α-和β-糖苷结构,其中PFPS和GUPS含有α-L-Ara,但TAPS和OSPS没有。(3)比较GUPS、PFPS、TAPS和OSPS对DC成熟、功能及TLR4信号通路的影响。流式细胞术结果显示,与TAPS和OSPS相比,GUPS和PFPS诱导了更高水平的DC表面分子(CD40、CD80、MHC-I)及细胞因子(IL-12p40、TNF-α)的表达,并降低了对FITC-Dextran的抗原捕获能力。MLR结果表明,PFPS和GUPS显著增强了DC刺激CD8~+T细胞增殖的能力,而TAPS和OSPS没有增强作用。采用TLR4抑制剂TAK-242预处理DC后发现,四种多糖均通过TLR4促进DC成熟。Western blot结果显示,四种多糖均提高了p38、ERK及IKKα/β的磷酸化水平,GUPS和PFPS的磷酸化水平最强。(4)比较PFPS、GUPS、TAPS和OSPS对小鼠免疫功能的影响。四种多糖均不影响小鼠体重,其中GUPS和PFPS显著增加小鼠脾脏和胸腺指数。四种多糖均显著提高了血清中IL-12p40的水平,没有显著改变TNF-α的水平。PFPS、GUPS和TAPS增加了脾脏中T细胞和B细胞的比例,并且只有PFPS和GUPS促进了CD8~+和CD4~+T细胞的活化。综上所述,四种多糖在分子量、单糖组成及糖苷键类型均存在差异,四种多糖促进DC成熟和功能也具有差异,其中GUPS和PFPS的刺激活性均高于TAPS和OSPS,同时GUPS和PFPS可以促进DC功能,四种多糖均能够通过TLR4信号通路促进DC的成熟,但激活的下游信号通路有所不同。GUPS和PFPS在体内引起的免疫反应均高于TAPS和OSPS。四种多糖的免疫增强活性为:PFPS=GUPS>TAPS>OSPS,说明PFPS和GUPS能够作为潜在的免疫增强剂或佐剂。
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