【摘 要】
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泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system,UPS）是一种高度调控的细胞内蛋白质降解途径,由酶联反应控制蛋白质泛素化作用,在细胞生存、增殖、发育、DNA损伤反应中都发挥着重要作用。UPS是通过E3泛素连接酶将一种或多种泛素共价附着在赖氨酸残基上,从而对目标蛋白进行翻译后修饰,如降解和释放错误折叠或损坏的蛋白质以及功能失调的细胞器,破坏细胞稳态。该过程通过去泛素化酶（
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泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system,UPS）是一种高度调控的细胞内蛋白质降解途径,由酶联反应控制蛋白质泛素化作用,在细胞生存、增殖、发育、DNA损伤反应中都发挥着重要作用。UPS是通过E3泛素连接酶将一种或多种泛素共价附着在赖氨酸残基上,从而对目标蛋白进行翻译后修饰,如降解和释放错误折叠或损坏的蛋白质以及功能失调的细胞器,破坏细胞稳态。该过程通过去泛素化酶（deubiquitinating enzymes,DUBs）的拮抗作用维持动态平衡。去泛素化酶USP1属于DUBs大家族中的去泛素化蛋白半胱氨酸蛋白酶家族（USPs家族）,其可以通过其结合受体USP1相关因子1-UAF1发挥去泛素化酶功能,二者形成的去泛素酶复合物参与多种生物过程。其最重要的功能之一是作为肿瘤调节因子,调控包括SIK2MMP-2、GSK-3B、Bcl-2、Stat3、cyclin E1、Wnt-1和cyclin A1在内的多种肿瘤发生相关蛋白。除此之外,USP1还可作为DNA复制叉的稳定器和细胞处于营养匮乏状态下的能量调配因子。但有关USP1如何影响肠道干细胞发育的研究仍是未知的。在哺乳动物中,由肠道干细胞参与调节的肠道内环境稳态对个体的生长、代谢和发育起到至关重要的作用,而果蝇肠道从干细胞层面到形态结构层面与哺乳动物存在很高的相似度,因此果蝇肠道上皮被广泛用于研究干细胞的再生和维持,以及不同细胞类型的信号转导事件如何影响干细胞行为。并且果蝇还具有传代速度快、容易饲养、遗传学背景清晰、遗传学工具丰富多样等别的模式生物无法比拟的优点。本课题发现在果蝇肠道干细胞和前体细胞中敲低去泛素化酶基因USP1的表达导致果蝇肠道干细胞和前体细胞数目显著减少,肠道分泌细胞数量增多,并且肠道干细胞核型异常;进一步研究发现JAK-STAT、Hippo和Notch信号通路的活力降低,JNK信号通路被激活;在发育过程中果蝇肠道屏障完整性遭到破坏,果蝇寿命显著缩短。
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